간독성 연구에 전환점 마련됐다

안전성평가연구소, 줄기세포 이용 간독성 평가 세포모델 제시

[아시아경제 정종오 기자] 주로 동물실험을 이용해 진행해 왔던 간독성 연구에 획기적 전환점이 마련됐다. 동물을 이용한 간독성 연구는 인체와 상당 부분 다른 점이 많아 한계가 있었다. 이 때문에 전분화능 줄기세포 유래 간세포를 활용해 왔다. 문제는 낮은 약물대사에 관련된 단백질의 발현과 활성의 문제점이 있어 이를 극복하는 연구가 진행돼 왔다.

▲박한진 박사

안전성평가연구소(KIT, 소장 정문구)에서 간독성연구에 있어 기존의 동물실험을 대체할 수 있는 줄기세포 기술의 한계는 물론 적용가능성을 규명함으로써 인체 간독성 평가와 예측에 전환점을 마련했다.

안전성평가연구소 예측모델연구센터 박한진 박사를 비롯한 연구팀은 환자유래 역분화 줄기세포를 이용한 질병모델 확립과 줄기세포 기반 독성, 약효시험 원천기술을 연구한 논문을 최근 '네이처'의 자매지인 '사이언티픽 리포트'에 발표했다.

연구팀은 인간 줄기세포 유래 간세포에서 억제된 약물대사에 관련된 효소와 단백질들의 발현을 조절하는 기전을 이해하기 위해 약물대사효소 발현을 조절하는 주요 전사인자의 작용기전을 분석했다. 이 중 CAR(Constitutive androstane receptor), PXR(pregnane x receptor)과 AHR(Aryl hydrocarbon receptor)은 약물대사효소 발현을 조절하는 가장 잘 알려진 전사인자들이다. 이들 전사인자의 발현과 기능을 분석했다.

그 결과 인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포에서 CAR과 PXR은 인간 간조직(혹은 인간 일차간세포)에 비해 발현이 상당히 억제돼 있고 이들에 의해 조절되는 약물대사효소의 발현이 상당히 떨어져 있음을 확인했다. 인간 줄기세포 유래 간세포에서 CAR과 PXR의 발현억제는 이들 유전자의 발현조절 부위의 DNA 메틸화가 원인임을 연구를 통해 확인했다.

이와 비교해 AHR은 인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포에서 대조군과 유사 혹은 증가된 발현양상을 보임을 확인했다. 다양한 리간드(ligand)의 센서 역할을 수행함과 동시에 관련 약물대사효소의 발현을 조절하는 본질적 기능을 수행하고 있음을 밝혔다.

이 같은 결과는 인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포가 AHR 신호전달체계를 활성화해 독성을 유발하는 약물이나 화합물의 스크리닝, AHR 표적 치료제의 개발에 유용한 세포모델로 사용될 수 있음을 제시한 것이다. 박한진 박사는 "인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포의 약물대사 기능을 개선해 인체 간독성 평가와 예측에 유용한 세포모델을 개발하는데 중요한 단서를 제공하게 될 것"이라고 밝혔다.

정종오 기자 ikokid@asiae.co.kr