난치성 ALK 양성 폐암, 새로운 표적인자 발견

YAP 유전자 기전 확인…새로운 표적치료제 개발 가능성 제시

[아시아경제 조현의 기자] 국내 연구진이 비흡연자 폐암 환자를 치료할 수 있는 새로운 표적인자를 찾아냈다.

연세암병원 종양내과 조병철 교수와 제욱암연구소 윤미란 박사 연구팀은 난치성 ALK 융합 양성 폐암 치료에서 YAP 유전자 발현을 억제하는 게 효과적이라고 30일 밝혔다. 이번 연구는 암 관련 광범위 연구나 리뷰 등을 발표하는 국제학술지 엠보 분자 의학 최신호에 게재됐다.

ALK 양성 폐암은 전체 폐암의 3~7% 정도 차지한다. 흡연 경험이 없는 젊은 사람들에게 주로 발생한다. 1차 치료로 1세대 ALK 티로신 키나제 억제제(ALK-TKI)를 사용하지만 내성이 1~2년 안에 발생해 치료가 힘들다.

ALK는 2차적 돌연변이를 생성하는 방법이나 암세포 성장과 전이에 관여하는 우회 신호전달 경로를 생성하는 방법 등으로 항암제에 내성을 가진다. 돌연변이는 차세대 ALK 저해제로 조절이 가능하지만, ALK 비의존적 기전은 다양한 메커니즘이 작용해 마땅한 치료법이 없는 상황이다.

연구팀은 신약 재창출 전략으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 640여종의 약물 스크리닝을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적인자를 확인했다. 신약 재창출 전략은 상용화에 실패한 약물을 새로운 용도로 개발하는 방법이다.

그 결과 콜레스테롤 저하제인 스타틴이 항암제 내성 모델에 강한 항종양 효과를 보였다. 스타틴이 암 유전자들의 전사조절인자로 알려진 YAP의 활성을 유발하는 대사산물 차단에 밀접한 관련이 있음을 입증한 것이다. 실제 ALK 비의존적 내성을 나타내는 저항성 세포, 환자 유래 이종 이식편과 형질 전환 마우스에서 YAP 활성도 확인됐다.

ALK 저해제에 내성을 가진 폐암 모델에서 YAP을 제거하자 스타틴과 유사한 효과가 나타났다. 지금까지 보고된 ALK 폐암에서 내성을 일으키는 인자들의 발현 또한 효과적으로 억제됐다.

연구팀은 또 임상적 유효성을 검증하기 위해 17명의 ALK 양성 폐암 환자로부터 얻은 항암치료 전과 후 종양 생검에서 YAP 유전자 발현 패턴을 평가했다.

연구 결과에 따르면 항암치료 후 YAP 유전자가 암세포 핵에 더 많이 분포했다. 일반적으로 YAP은 세포질 내에 발현되지만 활성화되면 세포핵으로 이동한다. YAP 유전자 발현이 높을수록 치료 반응성이 좋지 않은 것도 확인했다.

윤 박사는 "ALK-TKI의 내성 기전으로 YAP 유전자가 핵에 축적된다는 사실을 세포실험과 동물실험, 환자 시료 등 다양한 전임상 모델을 통해 증명했다"며 "특히 지금까지 보고된 ALK 저해제의 복합적인 내성 메커니즘을 YAP의 활성조절을 통해 통합적으로 극복할 가능성의 근거를 보여준 것은 의미가 크다"고 말했다.

조 교수는 'ALK-TKI 내성 폐암의 경우 다양한 연구에도 불구하고 실제로 치료 표적으로 삼을 수 있는 인자들에 대한 근거가 명확하지 않았다"면서 "이번 연구는 ALK-TKI 폐암의 새로운 표적치료제 개발 가능성을 제시한 것"이라고 설명했다.

조현의 기자 honey@asiae.co.kr