온코닉테라퓨틱스, 차세대 항암신약후보 네수파립 연구 국제학술지 게재

온코닉테라퓨틱스 는 자사의 차세대 항암 파이프라인 네수파립(JPI-547) 관련 연구 결과가 국제 암학술지 '영국 암 저널(British Journal of Cancer·BJC)'에 게재됐다고 12일 밝혔다.

영국 암 저널은 세계 최대 학술 전문 출판사 스프링거 네이처(Springer Nature)가 발행하는 종양학(Oncology) 분야 SCI(E) 국제학술지다. 암 생물학 및 항암제 개발 분야에서 높은 영향력을 보유한 Q1(상위25%) 저널이다.

논문에서 PARP내성모델에서 기존 1세대 PARP와 네수파립(JPI-547) 항종양억제 비교한 그래프. 네수파립 단독 투여 시 빨간색으로 기존 1세대 PARP대비 강력한 항종양 억제력을 확인했으며, 21일차에 기존 PARP항암제들을 네수파립으로 변경 투약 시 항종양 억제효과가 증가됐음을 확인했다. 온코닉테라퓨틱스

이번 논문은 분당차병원 종양내과 문용화 교수 연구팀 (연구수행자 강민실 박사)의 주도로 BRCA1/2 변이 암에서 사용되는 올라파립 같은 기존 PARP 저해제의 내성 발생 기전을 분석하고, 이를 극복할 수 있는 새로운 치료 전략 가능성을 제시한 연구라는 점에서 주목받고 있다.

연구팀은 PARP저해항암제가 표준치료제로 사용되고 있는 BRCA 변이 유방암 및 난소암 세포 및 환자유래종양 동물모델(PDTX)을 활용해 PARP 저해제 내성 모델을 구축했으며, 네수파립이 기존 PARP 저해제 대비 우수한 종양 억제 효과를 나타냈다고 설명했다.

논문에 따르면 네수파립은 1세대 PARP 저해항암제인 올라파립에 반응하는 민감성(sensitive) 모델에서 단독 투여 시 올라파립 대비 더 강한 종양 성장 억제 효과를 보였으며, 특히 기존 PARP 저해제들이 반응하지 않는 내성(resistant) 모델에서도 네수파립 단독투여만으로 강한 종양 성장 억제 효과를 확인했다. 또한 이 두가지 동물모델 모두에서 기존 PARP 저해제 투여 후 네수파립으로 변경투여(switch)했을 때에도 종양 퇴행 효과가 통계적으로 유의하게 증가했으며, 일부 동물모델에서는 완전 종양 소실(complete regression) 사례도 관찰됐다.

특히 이번 연구는 DNA 손상복구 과정의 핵심 단백질인 RAD51 경로에 주목했다. 논문에 따르면 PARP 저해제 내성 암세포에서는 RAD51 발현 증가와 함께 상동재조합(homologous recombination(HR)) DNA 복구 기능이 회복되는 경향이 관찰됐다.

네수파립은 기존 PARP 저해제와 달리 PARP1/2와 동시에 tankyrase를 억제하는 이중저해(dual inhibitor) 기전을 기반으로, tankyrase-MERIT40-RAD51 축을 억제함으로써 RAD51 발현 감소 및 HR DNA 복구기능 회복 억제를 유도했다고 설명했다. 이를 통해 기존 PARP 저해제에 내성을 보인 모델에서도 항암 효과가 유지됐다는 설명이다.

또한 공개된 난소암과 유방암 환자 데이터를 분석한 결과, RAD51 발현이 높은 환자군에서 암의 재발률 증가 및 생존율 저하 경향이 확인됐으며, 연구진은 이를 바탕으로 RAD51 경로가 PARP 저해제 내성과 연관된 잠재적 바이오마커가 될 가능성을 제시했다. 다만 이번 연구는 비임상(preclinical) 단계 연구로, RAD51 고발현 환자를 대상으로 한 임상적 효능 검증은 추가로 필요하다고 회사 측은 설명했다.

회사 측은 "이번 논문은 단순 항종양 효능을 넘어 네수파립이 PARP 저해제 내성의 핵심 축으로 제시되는 RAD51 경로를 조절할 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다"며 "실제 다암종 대상으로 진행했던 임상 1상에서 기존 PARP 저해제 내성환자에서 30%이상의 암 축소를 확인했던 만큼 향후 실질적인 난치환자에서의 치료 전략으로의 가능성에 대한 기대감이 크다"고 밝혔다.

정동훈 기자 hoon2@asiae.co.kr