Onconic Therapeutics表示，其旗下下一代抗癌管线Nesuparib（JPI-547）相关研究结果已发表于国际肿瘤学术期刊《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer，BJC）。
《英国癌症杂志》是由全球最大专业学术出版机构施普林格·自然（Springer Nature）出版的肿瘤学领域国际学术期刊，收录于科学引文索引扩展版。该刊在癌症生物学及抗癌药物开发领域具有较高影响力，属于Q1分区（前25%）期刊。
论文中比较PARP耐药模型下传统第一代PARP与Nesuparib (JPI-547) 抗肿瘤抑制效果的图表。红色曲线为单独给予Nesuparib时的结果，可见其较传统第一代PARP表现出更强的抗肿瘤抑制作用；并且在第21天将原先使用的PARP抗癌药物更换为Nesuparib后，抗肿瘤抑制效果进一步增强。Onconic Therapeutics供图
View original image本次论文由盆唐CHA医院肿瘤内科Moon Yonghwa教授团队（研究执行者Kang Minsil博士）主导，重点分析了在BRCA1/2突变癌症中使用的奥拉帕利等传统PARP抑制剂产生耐药的发生机制，并提出了有望克服这一问题的新型治疗策略，因此备受关注。
研究团队利用目前以PARP抑制抗癌药作为标准治疗的BRCA突变乳腺癌和卵巢癌细胞，以及患者来源肿瘤异种移植动物模型（PDTX），构建了PARP抑制剂耐药模型，并说明Nesuparib相比既有PARP抑制剂展现出更优异的肿瘤抑制效果。
论文显示，在对第一代PARP抑制抗癌药奥拉帕利有反应的敏感（sensitive）模型中，单药给予Nesuparib时，其对肿瘤生长的抑制效果强于奥拉帕利；尤其是在对传统PARP抑制剂无反应的耐药（resistant）模型中，仅单药给予Nesuparib也观察到显著的肿瘤生长抑制效果。此外，在这两种动物模型中，先给予传统PARP抑制剂后再切换（switch）为Nesuparib治疗时，肿瘤退缩效果均呈现出统计学上显著增强，在部分动物模型中甚至观察到肿瘤完全消失（complete regression）的病例。
本研究尤其关注DNA损伤修复过程中起关键作用的RAD51通路。论文指出，在对PARP抑制剂产生耐药的癌细胞中，伴随RAD51表达水平升高，可观察到同源重组（homologous recombination，HR）DNA修复功能恢复的趋势。
研究解释称，与传统PARP抑制剂不同，Nesuparib基于同时抑制PARP1/2和tankyrase的双重抑制（dual inhibitor）作用机制，通过抑制tankyrase–MERIT40–RAD51轴，诱导RAD51表达下降并阻断HR DNA修复功能的恢复。由此，即便在对既有PARP抑制剂表现出耐药的模型中，仍可维持抗癌效果。
此外，通过分析公开的卵巢癌和乳腺癌患者数据发现，在RAD51高表达患者群体中，癌症复发率升高、生存率下降的趋势更加明显。研究团队据此提出，RAD51通路有望成为与PARP抑制剂耐药相关的潜在生物标志物。但公司方面同时表示，由于本研究仍处于非临床（preclinical）阶段，针对RAD51高表达患者的临床疗效验证仍需进一步开展。
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公司方面表示：“本次论文的意义不仅在于展示Nesuparib的抗肿瘤效能，更在于提示其有可能调控被视为PARP抑制剂耐药核心轴心的RAD51通路。此前在针对多种肿瘤类型开展的Ⅰ期临床试验中，已在既往使用PARP抑制剂后产生耐药的患者中观察到超过30%的肿瘤缩小。基于此，我们对其未来在实际难治性患者中的治疗策略应用前景抱有较大期待。”
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