阐明肝组织刚性增加诱导肝细胞胆固醇蓄积的分子机制
刊登于《Advanced Science》…为代谢异常相关脂肪性肝病治疗策略提供线索
有研究结果显示，肝脏变“硬”的纤维化不仅仅是反映疾病进展程度的一个指标，还会直接扰乱肝细胞的代谢功能，从而加重疾病。
首席作者、首尔大学药学院博士 Lee Nayoung 与首尔大学药学院教授 Koo Jahyun 研究团队通过与首尔大学医学院 Boramae医院教授 Kim Won 的共同研究，于9日表示，他们在代谢异常相关脂肪性肝病（MASLD）中阐明了肝组织刚性增加诱导肝细胞内胆固醇蓄积的分子机制。
肝组织刚性变化导致肝细胞胆固醇蓄积机制示意图。正常肝脏中，YAP/TAZ处于失活状态并停留在细胞核外，LXRα-RXRα复合体发挥作用，从而维持胆固醇外排（左）。相反，当肝纤维化使组织刚性增加时，YAP/TAZ被激活并转移入细胞核，同时LXRα功能受到抑制，导致肝细胞内胆固醇蓄积（右）。研究团队提供
View original image肝脏“变硬”直接扰乱肝细胞代谢功能
肝纤维化是慢性肝病的关键进展阶段，纤维化越严重，肝功能下降和并发症风险就越大。在临床上，通过测量代表肝组织“硬度”的肝脏刚性来评估纤维化的严重程度和预后。
但迄今为止，肝组织变硬这一物理环境变化会对肝细胞功能产生何种影响，尚未被明确揭示。
为了解决这一问题，研究团队开展了整合细胞、动物和患者数据的多层次研究。在细胞实验中，研究人员利用可精确调控基质刚性的水凝胶培养系统，将肝细胞分别培养在柔软基质和坚硬基质环境中。结果发现，在坚硬环境中，肝细胞感知到物理刺激，其代谢程序发生改变，细胞内胆固醇蓄积增加。
通过YAP/TAZ-LXRα通路导致胆固醇蓄积
研究团队还阐明了这一现象的分子机制。在坚硬基质环境中感知到物理刺激的肝细胞内，负责感知细胞物理刺激的机械信号转导蛋白 YAP/TAZ 转录因子被激活并转移入细胞核，在这一过程中，调控胆固醇代谢的核受体 LXRα（调节胆固醇代谢的核受体）功能受到抑制。
当 YAP/TAZ 被激活后，LXRα 无法充分诱导与胆固醇外排相关基因的表达，代谢平衡便向肝细胞内胆固醇蓄积的方向转移。研究团队据此提出了“组织刚性增加 → YAP/TAZ 激活 → LXRα 功能下降 → 胆固醇蓄积”这一导致疾病恶化的通路。
此外，通过分析肝细胞特异性基因缺失小鼠模型以及229例代谢异常相关脂肪性肝病患者的组织数据发现，肝脏刚性越高，与胆固醇外排相关的基因表达越低。这一结果提示，组织刚性增加可能会强化肝细胞代谢异常，形成加重疾病的恶性循环。
研究团队表示，本研究的意义在于，将肝脏刚性从单纯的诊断指标重新解读为推动疾病进展的病因学因素。
首尔大学药学院教授 Koo Jahyun 称：“我们的研究表明，肝组织物理环境的变化可以直接扰乱肝细胞的代谢功能。预计这将为开发用于治疗代谢异常相关脂肪性肝病和肝纤维化的新治疗靶点提供重要线索。”
本研究在科学技术信息通信部优秀新进研究及开拓研究项目资助下完成，并于上月26日在线发表在国际学术期刊《Advanced Science》（影响因子14.1）上。
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