UNIST揭示酒精与炎症共同触发的肝细胞死亡开关…为疑难肝病新药提供靶点
有研究结果显示，在全身酸痛或流感发烧的日子里，所谓“喝一杯酒出出汗就会好”的说法，从科学角度看反而可能对肝脏更致命。韩国研究团队首次证实，当体内炎症反应已经被激活的状态下再摄入酒精，会启动一种让肝细胞比平时更快死亡的“免疫暴走开关”。
干扰素和酒精通过ZBP1诱导细胞死亡的过程。发生感染或炎症时，机体分泌干扰素，此时饮酒会激活JNK信号，使异常RNA（Z-RNA）急剧增加，免疫感受器ZBP1感知到这一变化后，触发肝细胞死亡。此外，酒精还会降低通常用于抑制Z-RNA的ADAR1蛋白的生成，从而进一步加重肝损伤。研究团队提供
View original imageUNIST（蔚山科学技术院）生命科学系教授 Lee Sangjun 研究团队与首尔大学教授 Rajendra Karki 团队、澳大利亚国立大学教授 Si Ming Man 团队合作，于16日表示，他们共同揭示了酒精与干扰素（炎症信号）相遇时，如何以爆炸性方式诱导肝细胞凋亡的分子机制。研究结果发表在国际学术期刊《Science Advances》上。
关键在于体内炎症信号与酒精的“正面冲撞”。当出现流感、感染或严重炎症时，体内会分泌名为干扰素的免疫信号。在这种状态下饮酒，肝细胞内异常核酸结构Z-RNA会急剧增加，先天免疫传感器ZBP1（感知细胞内异常RNA并打开炎症信号的蛋白质）检测到这一变化后，会触发肝细胞死亡反应。
原本由ADAR1（清除异常RNA、阻止免疫过敏反应的蛋白质）来隐藏或修饰Z-RNA，从而阻断这类过度免疫反应。但研究团队发现，酒精会在一定程度上干扰ADAR1本身的生成，使肝细胞对炎症性细胞死亡更加脆弱。
“生病时喝酒更危险”获科学验证…也为治疗药物提供线索
本次研究从分子层面解释了，为何在患有流感或其他感染性疾病时饮酒会更加危险。并非只是酒精毒性直接攻击肝脏，而是酒精会放大机体已经启动的免疫反应，形成一种让肝细胞“自我毁灭”的机制。
研究团队通过动物实验也证实了这一点。当在实验小鼠中抑制感知Z-RNA的ZBP1蛋白时，即便酒精与干扰素同时存在，肝细胞死亡和肝损伤也大幅减少。
在给予JNK（细胞应激信号通路）抑制剂时，肝损伤同样有所减轻。本次研究还新发现，当酒精与炎症共同作用时，会激活JNK通路，在这一过程中生成Z-RNA并激活ZBP1。
也就是说，本研究提出了“酒精→干扰素→JNK→Z-RNA→ZBP1”这一新的肝损伤轴线。这一模型被评价为超越以往以TLR4·炎症小体通路为核心的酒精性肝病解释框架的全新综合模型。
Lee Sangjun 教授表示：“以往一直用酒精本身的毒性直接损伤肝细胞来解释酒精性肝损伤，但我们揭示了由酒精触发的免疫反应可成为诱导肝细胞死亡的另一关键机制”，“这项研究将成为开发抑制ZBP1的新型酒精性肝病治疗药物的基础。”
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