[站上AI试金石的K-生物]③寻找攻克新药设计最大难题突破口的Protena
通过AI实现蛋白质预测→实验→设计闭环
找出CDR规律的AI，让Protena竞争力提升
国内人工智能新药开发竞争的轴心分化为“数据观测”和“蛋白质设计”两大方向。如果说通过大规模积累实验数据以找出抗体规律的三星–Protena阵营选择了以“分析型人工智能”为核心的战略，那么与Celltrion合作的Galux则将直接设计自然界中不存在的蛋白质结构的“生成型人工智能”路径摆在最前台。这些企业所处的位置，几乎就是全球人工智能新药战场的最前线。我们先后走访了在这场惊心动魄的竞争中心重绘国内人工智能新药产业新版图的两家企业。
<2>攻克最大难题CDR规律性的Protena–Baek Minkyung教授团队
在人工智能新药开发领域，“速度”正成为决定生存与否的关键变量。以往的候选物质发掘方式往往耗费数年，在难以追赶全球竞争之际，国内外生物技术企业纷纷以人工智能战略为先导，投身速度战。
其中心位置之一，是与人工智能抗体新药开发企业Protena合作的首尔大学Baek Minkyung教授研究团队，该团队交出了颇具意义的成果：他们揭示了在利用人工智能进行抗体新药开发时被视为最大难题的CDR（互补决定区）的规律性。直接抓取抗原的这六个环状结构具有“飘忽不定”的可变构象，过去被认为连人工智能都难以设计。Baek教授团队的抗体设计人工智能“AbGPT-3D”发现了这一规律，并确认其已达到可实际应用于抗体新药人工智能的水平。
Protena首席执行官Yoon Taeyoung（首尔大学生命科学系教授）在本月9日接受亚洲经济采访时表示：“这是从接近数十万条数据中找出的条件，因此我们在内部已经形成这是适用于抗体整体的规律这一信心。”
“CDR确有规律”……用数据验证可靠性
Protena的核心平台是“SPID（Single-molecule Protein Interaction Detection，单分子蛋白互作检测）”。这是一项在单分子水平上对蛋白质–蛋白质相互作用进行定量的技术，2015年创业之初，它是临床样本分析业务的基础。如今，该平台叠加了人工智能，演进为压缩式开发抗体新药候选物质的结构。Protena的路径可概括为“把现有事物看得足够准确”的分析型人工智能（Analytical AI）。公司通过大规模实验数据精细测量真实抗体的行为，并将这些数据反馈到人工智能设计之中。具体而言，Baek教授团队用AbGPT-3D在多种条件下进行训练，Protena再将这些结果与其SPID平台生成的大规模实验数据进行比对，寻找与真实情况最吻合的条件。
Yoon代表以卫星照片作比喻称：“以往的抗体研究，要么是用黑白照片拍下整个首尔，要么是只对九老数字园区的一个街区进行超高分辨率拍摄，我们的技术则是在维持高分辨率的同时，拍摄范围比以往扩大100~1000倍。正因为我们以这种大规模方式进行观测，规律才得以显现。”
这一规律并非单纯的学术发现，而是找出了在利用生成型人工智能设计抗体时可适用的训练条件。其可靠性通过实战验证得以确认：将该条件应用于实际积累的内部数据后，匹配率超过90%。
每周5000→3万条……与三星合作带来的“速度创新”
CDR规律被发现的背后，是SPID平台在技术上的飞跃。去年秋天，平台每周可处理的抗体序列约为5000条，如今已提升至1.5万~3万条。随着与Samsung Bioepis合作过程中产生的大规模数据生产需求，公司实现了设备自动化和台数扩增的同步推进。Yoon代表表示：“团队成员连周末、节假日都顾不上，最终实现了整个工艺流程的最优化。”
Protena与Samsung Bioepis、Baek教授团队组成联合体，正在执行金额达470亿韩元的国家项目“利用人工智能开发抗体新药”。目标是在2027年前发掘10个新药候选物质，并提交1件临床试验计划（IND）。据介绍，面向三星方面指定靶点的候选物质供应进展顺利，目前整体进度并无重大延误。
三星之所以选择Protena，正是看中了其“以实验为基础的大数据生产能力”。在人工智能设计出的数千至数万种候选物质中，要筛选出真正可作为药品使用的高品质候选物，就必须进行大规模实验验证。公司下一个目标是将处理能力提高到每周10万条，但他们认为，这需要平台本身的技术创新，而不仅仅是简单扩产。由于芯片、设备和软件均由公司自行开发，相关研发正以明年为目标推进。
从“同类最佳”到“全球首创”……全新设计是“最后一道作业”
Protena当前的战略是“压缩式开发生物改良药”。公司以在临床前及临床Ⅰ期已验证有效性的既有抗体为起点，通过人工智能与自动化实验构成的闭环（closed-loop），在3~4个月内打造出在疗效和稳定性方面更胜一筹的新候选物质。由于是以完全新的序列重新设计，因此不受现有专利束缚。从新药开发策略看，这属于“同类最佳（Best-in-class）”。下一步目标则是在没有起点的情况下，从零开始设计抗体的“de novo”，也就是“全球首创（First-in-class）”。
Yoon代表表示：“目前全球还没有任何一家企业做到这一点，但从多方面趋势来看，1~2年内应该要实现。”CDR规律的发现缩小了随机探索的范围，而加快的验证速度也为此提供支撑，因此这一目标具备可行性。
公司计划在今年上半年公开3个自主开发资产，分别是退行性关节炎小分子制剂、肥胖抗体以及自身免疫疾病双特异性抗体。肥胖抗体的定位，是在GLP-1类治疗后针对体重维持的“防反弹”产品。在抗体开发难度最高的GPCR（细胞膜蛋白）靶点上，公司实现了低剂量、长效持续的特性，这一点引起学界关注，相关研究近日被选为美国肥胖学会口头报告议题。公司计划于今年6月初正式发布。Yoon代表今年的关键词是“实证”。公司目标是在明年之前推进1~2个项目进入临床Ⅰ期，并以每半年新增2~3个资产（新药候选物质）的节奏前进，同时力争在明年上半年与全球制药企业的联盟合作中取得可视化成果。
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