UNIST与天主教大学发现白血病成因…找出导致基因组不稳定性增加的因素
UNIST与天主教大学联合研究团队揭示血液癌中DDX41蛋白作用
有望用于白血病治疗和发病预测…发表于学术期刊“Leukemia”在线版
已经揭示蛋白质突变对白血病发病产生的影响。
蔚山科学技术院（UNIST，校长 Lee Yonghoon）生命科学系 Kim Hongtae、Lee Jaeil 教授团队与天主教大学 Kim Yujin、Kim Myungsin 教授团队共同阐明了在血液癌的一种——骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）中，发生突变的 DDX41 蛋白质所起的作用。由此厘清了基因总量即基因组不稳定性增加与白血病发病之间的关联。
（上排自左起）Lee Yejin 研究员、Joo Minkyoung 研究员、Min Taehong 研究员、Lee Jurak 研究员；（下排自左起）第一作者 Hwang Wonchan 研究员、Kim Hongtae 教授、第一作者 Park Kibum 研究员。
View original image骨髓增生异常综合征是一种在造血干细胞中正常血液细胞生成受到抑制，导致从外周血开始正常血液细胞数量减少的疾病。若发展为慢性，可进展为急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）。
急性髓系白血病患者中，男性患者人数是女性的1.7倍，平均年龄在65岁以上。然而即便在老龄化不断加剧的当下，其发病原因仍未被准确揭示。
研究团队分析了我国336名骨髓增生异常综合征患者检体中的 DDX41 基因组变异，确认 DDX41 突变 Y259C 与骨髓增生异常综合征预后恶化相关。
尤其是，研究证实 Y259C 为先天性突变，并且是主要在东亚地区的韩国和日本出现的特异性变异。与全球范围内常见的后天性突变 R525H 不同，关于 Y259C 的作用机制此前尚无相关报道。
DDX41 原本与负责修复受损基因的蛋白质相互作用。一旦 DDX41 蛋白发生突变，由于受损 DNA 上结合 RNA 形成环状的 R-loop 结构，会导致基因组不稳定性增加。
在 R-loop 的 RNA 链上会产生一种称为 m6A（N6-甲基腺苷）的修饰。m6A 在提高不稳定 R-loop 稳定性的同时，调控基因组的不稳定性。当受损 DNA 得到修复后，带有 m6A 的 R-loop 被拆解，从而完成其正常功能。
研究团队在携带 DDX41 突变的患者检体中调查了“形成 m6A 的 R-loop”的发生程度。结果显示，相较正常对照组，形成 m6A 的 R-loop 的数量高出约1万倍。也就是说，受损 DNA 未能得到正常修复，DNA 损伤不断累积。
进一步地，研究团队还确认了 DDX41 突变对形成 m6A 的 R-loop 调控产生何种影响，以及这一过程如何诱发白血病。
R-loop 通过名为“METTL3”和“METTL14”的 m6A 复合体形成 m6A。“YTHDC1”蛋白识别已形成的 m6A，并招募 DNA 损伤修复蛋白。正常的 DDX41 在其中起到桥梁作用，将 m6A 复合体 METTL3 或 METTL14 与 YTHDC1 蛋白连接起来。
然而，DDX41 突变会阻碍其发挥这一“桥梁”功能。最终，负责修复 DNA 损伤的蛋白质难以被招募，导致基因不稳定性增加，从而可能引发白血病。
生命科学系教授 Kim Hongtae 表示：“通过本次研究，白血病中常见的遗传变异 DDX41 的分子层面作用机制得到了细致阐明，为制定白血病控制策略提供了基础。”
本研究在科学技术信息通信部韩国研究财团及三星未来技术培育财团的资助下完成，研究成果已于3月21日在线发表在世界权威国际学术期刊《Leukemia》上。
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