大韩痴呆学会举办“特别研讨会”
“DMT”药物Lecanemab、Donanemab开发进入收尾阶段
疗效明确但对ARIA等不良反应担忧加剧
PET、脑脊液、血液检测等伴随诊断方法引发争论
Eisai称“Leqembi有望明年下半年在韩国上市”
继卫材·渤健的“Lecanemab（商品名 Leqembi）”近日获得美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准之后，礼来公司的“Donanemab”也公布了成功的临床结果，通过阿尔茨海默病病因调控治疗药物（DMT）实现“征服痴呆”的梦想正逐步走向现实。随着韩国卫材已提交 Lecanemab 在韩国的上市许可申请，DMT 有望不久后在韩国引进，围绕这些治疗药物的优缺点以及为其真正落地需要配备怎样的基础设施，相关讨论也随之展开。
2日上午，在首尔城东区汉阳大学举行的“2023 大韩痴呆学会特别研讨会”上，仁荷大学医学院神经科教授 Choi Seonghye 正在进行演讲。 李春喜记者供图
View original imageInha大学医学院神经科教授 Choi Seonghye 2日上午在首尔城东区汉阳大学举行的“2023大韩痴呆学会特别研讨会”上，以“Lecanemab 与 Donanemab 的临床效果分析”为主题进行演讲，介绍了这些药物的上市注册临床结果，并指出其显示出相当有意义的疗效。对于部分舆论提出的“是否并无确切疗效”的质疑，她指出：“（临床结果数据）是平均值，并不是所有患者都只改善到那个程度”，“在 Donanemab 的中、低 Tau 实验组中，有47%的患者疾病未出现进展，这意味着有相当多患者获得了具有统计学意义的明显改善。”她还强调：“未来必然要走向精准医疗，因此亟需进一步研究哪些人疗效好、哪些人疗效差。”
当天与会专家指出，由于在 Donanemab 的临床过程中曾出现死亡病例，对不良反应的担忧也很大，因此必须同步做好应对准备。目前痴呆抗体治疗药物在“与淀粉样蛋白相关的异常影像所见（ARIA）”方面存在较大不良反应隐忧，如脑内血管性水肿、微小出血等。抗体治疗药物在清除被认为是痴呆发病因素的血管内淀粉样蛋白β（Aβ）蛋白的过程中，可能在脑血管中引发出血等问题。
Konkuk大学神经科教授 Han Seolhee 表示：“甚至已经出现将其形容为‘俄罗斯轮盘赌’的文章”，“不能只抱着过于乐观的玫瑰色想象，而要牢记最坏的案例可能会成为前进的绊脚石。”汉阳大学神经科教授 Kim Heejin 则指出：“大多数 ARIA 在3～4个月后会消失”，但同时表示：“需要根据载脂蛋白（Apo）E ε4 的有无进行判断，在治疗过程中剂量增加时也要再次进行检查等，需要格外注意”，“我认为韩国有必要制定本国特有的指南。”
“懂得才能用好的药”——DMT……PET、脑脊液、血液，靠哪种方式诊断？
当天研讨会上，还就为引进 DMT 需要做好哪些准备展开了讨论。这些药物以被认为是痴呆病因的 Aβ 或磷酸化 Tau（pTau）蛋白的累积程度、ApoE ε4 的有无等，作为临床受试者筛选或疗效分析的重要生物标志物（生物标记）。也就是说，必须建立起能够以较低成本持续监测痴呆相关生物标志物的基础，才能实现药物的有效使用。尤其是围绕应以何种检查方法作为主力工具，与会者也提出了各不相同的意见。
此前，作为测定这些生物标志物等痴呆诊断手段，淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）一直被广泛使用。高丽大学医学院神经科教授 Lee Channyung 指出：“Lecanemab、Donanemab、Gantenerumab（罗氏）等药物的临床试验都采用淀粉样蛋白 PET 进行监测”，“在尸检分析中，淀粉样蛋白 PET 的敏感度和特异度分别达到85.7%和100%，是一种准确度极高的诊断方法。”他还表示：“在国外可能较难进行 PET 扫描，但在韩国，仅首尔就有43家 PET 中心”，“可及性高于海外。”不过，淀粉样蛋白 PET 因为从发病早期开始 Aβ 就已大量堆积，因此难以据此判断疾病进展程度，而且拍摄费用高昂，一直被视为其短板。Lee 教授也指出：“对于无症状者、仅为判断痴呆严重程度的情况、阿尔茨海默型痴呆已非常明确的情况等，最好不要勉强使用。”
因此，近年来脑脊液（CSF）分析、血液诊断等方法重新受到关注。这些方法可以一次性检测多种生物标志物，但脑脊液必须通过向腰椎直接穿刺抽取，操作并不容易，给医护人员和患者都带来较大负担；而血液诊断则仍存在准确度不足的担忧。
Ajou大学医学院生物医学科学系教授 Park Seona 强调：“CSF 是一种‘低成本检查’”，“一次抽取即可检测多种生物标志物，而价格约为（与 PET 相比）七分之一”，“过去诸如‘缺乏能够证明其作为追加检查具有收益的依据’或分析问题等障碍，如今随着 DMT 的出现以及全自动分析系统近期在韩国上市，即将可以投入使用。”今年7月，食品医药品安全处批准了通过 CSF 检测 Aβ 和 pTau181 的韩国罗氏诊断 CSF 分析检测产品“Elecsys”。
对于近期在韩国获得批准并开始商业化的血液诊断（如 PeopleBio、QuantaMatrix 等公司产品），汉阳大学医学院神经科教授 Ko Seongho 表示：“PET 等影像学检查虽然准确，但费用高且难以频繁进行；CSF 因为侵入性问题等原因，老年人抵触情绪大，只有大约10%～15%的患者会接受”，“血液检测也能够测定 Aβ、pTau 等生物标志物，因此有助于开展事前筛查以及对治疗效果进行早期评估。”
“应通过中期诊断决定是否继续用药”……卫材：“Lecanemab 预计明年上市”
在随后的讨论中，围绕 DMT 在韩国的引进现状及其必要性，展开了激烈争论。对于在韩国引进 DMT 的必要性，大韩痴呆学会理事长、天主教大学医学院神经科教授 Yang Dongwon 表示：“虽然不是所有人都需要，但一定有人需要”，“医生必须提供最优治疗，既然即便存在不良反应，对部分患者仍有疗效，就应当使用。作为学会理事长，我认为这些药物必须引进。”
Choi Seonghye 教授则从成本效益角度，关注到 Donanemab 的临床试验设计。Donanemab 在三期临床中，对给药组中在中期结果中确认已清除 Aβ 的患者，采用转入安慰剂组的设计。Choi 教授指出：“对这些患者进行1年观察后发现，其评分改善与持续用药组相当”，“这种高价药物并不是无限期终身使用，而是最多限定为18个月，在出现 Aβ 清除之前持续给药，或者在 pTau 水平升高时中断治疗，我认为可以尝试这种方式。”
2日上午，在首尔城东区汉阳大学举行的“2023大韩痴呆学会特别研讨会”上，Eom Youngin 韩国礼来医学部常务、Kim Minyoung 韩国卫材医学部理事、Yang Dongwon 大韩痴呆学会理事长、Jeon Eunjung 保健福祉部老年健康科科长、Choi Sunghye 仁荷大学医学院神经科教授、Seo Jiwon 中央痴呆中心副主任（自左起）正在进行讨论。 亚洲经济记者 Lee Chunhee 供图
View original image另一方面，韩国卫材医学部理事 Kim Minyoung 表示：“Lecanemab 的韩国上市许可申请已全部完成，按照食品医药品安全处对生物制剂上市许可（BLA）的时间表，预计需要1年至1年半”，“预计到2024年下半年即可在韩国上市。”相反，由于 Donanemab 尚未在韩国开展临床试验，即便获得 FDA 批准，在韩国获批仍需相当长时间。韩国礼来医学部常务 Eom Youngin 解释称：“我们正尽最大努力加快在韩国的引进”，“计划最快在今年内登记启动韩国人参与的追加临床试验，并已与食品医药品安全处就上市许可展开讨论。”
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