选择TOP1抑制剂的ADC，毒性副作用持续被报告
通过有效载荷多元化和连接子技术比拼安全性
一直被视为新一代抗癌药而备受关注的抗体-药物偶联物（ADC）接连陷入毒性副作用争议。国内主要企业处于临床阶段的ADC候选物质也采用了被全球学界指出存在毒性风险的有效载荷，负担正不断加重。
根据7日发表在国际学术期刊《柳叶刀·区域健康·欧洲》上的一项国际联合研究结果，ADC抗癌药在肺、肝、眼等部位出现的副作用持续被报告。尤其是肺毒性被列为可能导致患者死亡的严重不良反应。研究团队表示，“较早上市的第一代ADC在最大剂量给药时，毒性发生率一度超过50%”。
ADC是一类将针对癌细胞表面特异蛋白的抗体与强效毒性物质（有效载荷）结合的抗癌药物。当抗体与癌细胞结合后，有效载荷释放，从而杀死癌细胞。此时如果有效载荷在血液中提前释放，或附着在正常细胞上，就会引发毒性副作用。
这类毒性副作用同样出现在跨国制药巨头开发的治疗药物中。广泛用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的Enhertu（成分名Trastuzumab Deruxtecan）就是代表性案例。由Daiichi Sankyo和AstraZeneca联合开发的Enhertu，去年在全球创下约5万亿韩元销售额，成为重磅ADC产品，但临床试验结果显示，约15%的给药患者报告出现间质性肺疾病。上市后开展的研究中，也有9.6%的患者被确认出现同样的不良反应。学界已将肺毒性明确列为Enhertu的“已确认风险（identified risk）”，并建议在治疗过程中进行密切监测。
导致毒性副作用的核心原因被指向特定有效载荷的“扎堆”现象。分析认为，众多企业集中采用“拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂”类有效载荷，正在累积整体毒性风险。根据国际学术期刊《Nature Cancer》的报道，2024年进入临床阶段的ADC中，约60%采用了TOP1抑制剂类有效载荷。
TOP1抑制剂是一类阻断癌细胞分裂所需酶——拓扑异构酶I的毒性药物，其原理是阻碍DNA正常复制，从而杀死癌细胞。与其他有效载荷相比，该类药物药效略弱一些，但可以在单个抗体上结合更多分子，因此在提高效能的同时兼顾安全性，具有优势。自Enhertu采用TOP1抑制剂有效载荷并在全球市场取得成功后，后发企业纷纷选择同一类药物。
国内主要企业正在进行临床试验的多款ADC候选物质也大多选择了TOP1抑制剂类有效载荷。包括Celltrion的非小细胞肺癌治疗候选药物CT-P70在内，CT-P71、CT-P73等候选物全部以TOP1抑制剂类有效载荷“PBX-7016”为基础进行开发。ABL Bio通过其美国子公司Neok Bio开展临床试验的候选物ABL206和ABL209同样采用TOP1抑制剂类有效载荷。
随着ADC市场的评价标准从“疗效优先”转向“安全性优先”，国内ADC专业企业正推出绕开毒性瓶颈的差异化战略。
ABL Bio代表Lee Sanghun上月在美国癌症研究学会（AACR）上表示：“ABL206和ABL209将是最后的TOP1策略，此后管线将转向以双重有效载荷为中心。”双重有效载荷是指在一株抗体上同时搭载两种不同作用机制的药物，以摆脱对单一有效载荷的依赖，被视为新一代ADC的设计思路。
Ligachem Bio则将有效载荷分散至MMAE、MMAF、PBD等多个类别，以降低对单一有效载荷的依赖风险。向美国Johnson & Johnson完成技术转让的核心候选物LCB84没有采用TOP1抑制剂，而是选择了MMAE类有效载荷。公司方面称，其应用了连接抗体与有效载荷的连接子（linker）技术“ConjuAll”，设计思路是使有效载荷不在血液中泄漏，只在肿瘤细胞内部释放。
IntoCell则通过直接改造有效载荷本身，开发降低正常细胞摄取的有效载荷改造技术（PMT）。其方式是对有效载荷进行化学处理，使其不易附着正常细胞，从而减少副作用。首个临床候选物ITC-6146RO在采用比TOP1抑制剂药效更强的Duocarmycin的同时，通过PMT技术降低了对正常细胞的渗透风险。如果说Ligachem Bio是在连接子层面提升安全性，那么IntoCell则是通过改造有效载荷本身来实现差异化。
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