构建肺癌靶向治疗药物耐药反应图谱

by Jeong Donghoon

Published 05 Mar.2026 09:40(KST)

分析非小细胞肺癌 ALK 基因逾3000种突变

在携带 ALK 基因突变的肺癌患者中，引发表靶向治疗药物耐药的原因已经被揭示。

延世大学医学院药理学教室的 Kim Hyeongbeom 教授、讲师 Oh Hyeongcheol 和 Han Yeonseung、以及博士 Jang Yujin 研究团队于5日表示，他们通过对作为非小细胞肺癌主要致病因素而广为人知的 ALK 基因酪氨酸激酶结构域中几乎所有可能发生的突变进行功能性分析，构建了靶向治疗药物耐药图谱。

延世医疗院

本次研究结果已发表在国际学术期刊《Genome Biology（基因组生物学，影响因子 9.4）》上。

已知 ALK 基因融合是约占非小细胞肺癌患者 5% 的主要致病原因。随着靶向治疗药物的引入，患者的治疗效果得到飞跃性提升，但在用药后 1～2 年内出现药物耐药、导致癌症复发的问题仍在持续被报道。

尤其是，作为药物耐药主要原因的获得性耐药突变，目前在临床指南中仅有部分突变被报道，因此难以预测临床实际检出之多种突变对药物的反应，这是现有的一大局限。此外，在第三代治疗药物之后，关于药物耐药机制以及针对下一代治疗药物的系统性突变反应数据也十分匮乏。

研究团队利用新一代基因编辑技术——Prime Editing（精确编辑），将 ALK 酪氨酸激酶结构域（外显子 20～28）中约 99% 的、可能发生的单碱基突变，即 3208 个突变，引入到肺癌细胞系中。随后分别给予第二代靶向药阿来替尼、第三代靶向药劳拉替尼、第四代靶向药 zottixalkib，对各突变对上述药物的药物敏感性进行分析并量化，构建了“功能图谱（functional atlas）”。

通过这一“功能图谱”，研究团队不仅确认了既往已知的主要耐药突变，还识别出潜在突变，并获得了可对不同突变间药物反应进行定量比较的数据。

此外，研究团队还通过各突变所对应的药物耐药评分以及利用蛋白质三维结构进行建模，证实了不仅药物结合位点内的突变，结构上距离较远区域的突变也会干扰靶向治疗药物的结合并诱导耐药。此类按突变分类的反应性数据，有望在解读患者的基因检测结果时，成为判断相关突变是否真正为药物耐药原因的重要依据。