阻断肠-脑轴以保护多巴胺神经元
有研究结果显示，用于治疗糖尿病的DPP-4抑制剂可以阻止帕金森病的进展。
Yongin Severance医院神经科教授 Jeong Seungho、延世大学医学院医生命科学部教授 Kim Yeonju、Severance医院神经科教授 Lee Pilhyu 研究团队于4日表示，DPP-4抑制剂通过阻断肠道内诱发帕金森病的致病蛋白质的蓄积，从而抑制帕金森病的发生和进展。此次研究结果发表在国际学术期刊《Gut》（影响因子26.2）上。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见退行性脑疾病。该病因中脑多巴胺神经元内堆积α-突触核蛋白而发生，表现为震颤、肌强直和动作异常缓慢等症状。
在尚未明确导致大脑中α-突触核蛋白堆积的确切原因之际，“肠-脑轴”假说备受关注。该假说认为，α-突触核蛋白聚集体起始于肠道，沿迷走神经向上移动至大脑。
研究团队使用糖尿病治疗药物DPP-4抑制剂西格列汀，验证其阻止帕金森病进展的可能性。他们注意到，DPP-4抑制剂不仅可以增加胰岛素分泌、降低血糖，还具有保护神经细胞的作用。
研究人员首先利用可损伤多巴胺神经元的鱼藤酮，在小鼠体内诱导帕金森病。持续让小鼠暴露于鱼藤酮时，α-突触核蛋白聚集体会沿“肠-脑轴”移动，自6个月后开始出现多巴胺神经元丢失以及帕金森病的运动症状。
此时若联合使用西格列汀，可观察到肠道炎症反应及α-突触核蛋白水平均有所下降。多巴胺神经元丢失减少了近一半，小鼠的运动能力也得到改善。此外，对肠道微生物群分析发现，有益菌增多，有害菌减少。
为探究DPP-4抑制剂的作用机制，研究团队还限制了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的活性。GLP-1是一种促进胰岛素分泌并降低血糖的激素，其受体帮助其发挥上述作用。即便在抑制GLP-1受体的情况下，阻止帕金森病进展的效果仍同样存在。这意味着，DPP-4抑制剂并非通过GLP-1相关的激素代谢通路，而是通过调节肠道免疫和炎症反应发挥作用。
Jeong Seungho教授表示：“我们证实，作为DPP-4抑制剂的西格列汀可以切断帕金森病中肠-脑轴的病理性联系。即便阻断GLP-1信号，西格列汀的疗效仍然存在，这一点是该药物通过免疫和炎症通路发挥作用的有力证据。”
Lee Pilhyu教授称：“这一研究显示，既有糖尿病药物的再开发策略有望转化为帕金森病进展抑制药物。不仅可以减缓帕金森病的进展速度，甚至还验证了其在预防方面的潜在可能性。”
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