“Rivoceranib”获批受挫的HLB
Jin Yang-gon会长亲自出面解释
“将继续补充资料并开展讨论”
“本来想打出一记‘全垒打’，结果大概只算是击出二垒安打，还望大家这样理解。关于药效整体方面的问题可以认为已经跨过去了，希望大家多给公司管理层和员工们一些鼓励，他们现在的心情非常惨痛。”
HLB会长 Jin Yang-gon 17日下午在首尔江南区举行的紧急记者座谈会上表示：“内心的惨痛无法用语言形容”，“事情还没有结束，既然有92%的收到补充资料要求函（CRL）的新药最终获得了批准，我们也将与恒瑞医药合作，争取取得同样的结果。”
HLB当天上午收到了关于抗癌新药利沃替尼在美国首次争取获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准过程中被发出的CRL。这是国内生物科技企业中首例。CRL是美国食品药品监督管理局在审查批准申请品种时，如认为需要追加现场核查或补充资料等情况下发出的函件。收到CRL的企业必须根据相关事项进行修改和补充后，再次提交批准申请。不过，无论是HLB，还是开发了作为联合用药对象的卡瑞利珠单抗的中国恒瑞医药，目前都尚未明确掌握CRL的具体内容，因此重新提交审批申请本身就可能需要相当长的时间。在这种情况下，年内获批的前景也变得不明朗。
美国食品药品监督管理局通过CRL指出的问题大致有两项：一是药品生产过程，二是对开展临床试验的医疗机构进行的现场核查延迟。首先，在生产相关问题上，美国食品药品监督管理局对卡瑞利珠单抗生产过程中的化学、生产与质量控制（CMC）提出了意见。不过，Jin 会长解释称：“恒瑞医药方面尚未接到美国食品药品监督管理局关于具体存在何种缺陷的通知。”恒瑞医药目前同时生产卡瑞利珠单抗和利沃替尼，而利沃替尼并未受到有关CMC方面的指摘。
外界推测，美国食品药品监督管理局所指出的问题，很可能与今年1月对卡瑞利珠单抗生产现场检查中发现的事项有关。当时发现存在问题这一事实本身已通报给HLB。不过，由于双方是合作伙伴关系而非从属关系，恒瑞医药并未将与此相关的所有事项全部共享给HLB。Jin 会长表示：“恒瑞医药方面对美国食品药品监督管理局提出的问题内容，认为已经充分说明并加以证明”，同时也解释说：“据我所知，恒瑞医药从未从美国食品药品监督管理局那里听到过‘问题已经不存在’这样的答复。”他接着表示：“由于完全没有收到相关反馈，恒瑞医药也认为问题已经结束，因此这次只能措手不及”，“目前恒瑞医药同样处于‘火烧眉毛’的状态，势必会加快解决问题的步伐。”
对于另一项问题——即针对开展临床试验医疗机构进行的现场核查，也就是生物研究监测项目（BIMO）调查，Jin 会长强调称：“严格来说，这是由于延误而产生的事项，与CRL本身是完全不同的问题。”
利沃替尼与卡瑞利珠单抗联合疗法在2019年至2022年间，于13个国家的121家医疗机构中，针对543名受试者开展的三期临床试验中，已经证明了其疗效和安全性。但美国食品药品监督管理局在审查过程中指出，由于旅行限制问题，有部分地区未能实施BIMO，这一点也在本次CRL中被一并提及。由于出现了“旅行限制”这一表述，HLB认为，这与俄罗斯入侵乌克兰有关。战争导致对俄罗斯（13家机构）和乌克兰（8家机构）的现场核查变得困难；与此同时，本次临床试验中，亚洲人种比例高达83%，占比非常高，因此也有分析认为，美国食品药品监督管理局可能将上述机构视为“核心机构”，认为有必要对其进行实地核查。
Jin 会长表示：“我们必须先搞清楚美国食品药品监督管理局为什么一定要去那些地方”，但同时也划清界限，认为问题由人种构成引发的可能性并不高。他强调说：“美国食品药品监督管理局从未以人种构成为由提出过问题”，“我们也表示将通过上市后调查等方式，让样本在西班牙裔、黑人等族群中更加多样化，而美国食品药品监督管理局对此也未提出任何意见。”
在HLB一直强调“本次审批推进过程中不存在任何问题”的背景下，这次突然爆出的CRL，公司方面的反应是“完全未曾预料到的问题”。Jin 会长解释称：“关于新药许可部分的意见可以通过审评过程得知，但美国食品药品监督管理局内部的CMC部门与许可部门是彼此独立的，双方之间并不沟通”，“公司内曾在美国食品药品监督管理局工作过的员工们的意见是：‘只要CMC没有问题’，许可方面就不会出现大的障碍。”此前也已经确认，在审批过程中，美国食品药品监督管理局曾提及BIMO尚未完成的问题。不过，Jin 会长表示：“我当时认为那只是惯常写入的措辞”，“最大的一些医院已经完成了BIMO，因此并非完全没有做BIMO，美国食品药品监督管理局也没有明确告知我们，他们想在哪些地区进行BIMO而未能实施”，强调这类问题并非核心问题。
从左至右为出席17日在首尔江南区举行的紧急记者座谈会的 Han Yonghae HLB集团首席技术官、 Jin Yanggon HLB会长、 Jeong Seho Elevate Therapeutics代表。图片由记者李春熙提供
View original image为了解决问题，HLB与恒瑞医药目前的立场是，首先要迅速弄清问题所在。Jin 会长表示：“关于CMC，只要对美国食品药品监督管理局提出问题的部分进行补充即可”，“至于BIMO，则需要就‘希望由哪些机构来替代实施’等具体方案进行进一步讨论。”由于目前仍不清楚究竟需要补充哪些部分，在当天的座谈会上，公司方面对重新提交审批申请的具体时间点以及最终获批时间都未作出明确表态。
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最后，Jin 会长表示：“我们原本是希望通过联合疗法获得全球范围内的许可，这就像是想打出一记全垒打一样宏大的梦想”，“有人认为，一旦收到CRL就是出了大问题，但从冷静的角度看，并没有出现严重的药效质疑”，“虽然令人遗憾，但如果冷静判断，至少已经打出了一记二垒安打。”他还表示：“收到CRL的新药中，有92%最终获得了批准”，“我们将与恒瑞医药携手合作，争取也取得这样的结果。”
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