寒潮来袭 制药与生物却迎来大型技术出口“暖风”

虽然已经进入冬天来临的11月，但韩国制药·生物行业却接连签下史上最大规模的技术出口合同，意外吹起一股暖风。其主角分别是向诺华出口罕见病治疗药物技术的钟根堂，以及向百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）出口白血病治疗药物的Orum Therapeutics。

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6日上午，钟根堂宣布与诺华签订合同总规模最高可达13亿500万美元（约1.7302万亿韩元）、预付款8000万美元（约1061亿韩元）的协议，向其出口组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂“CKD-510”。紧接着当天深夜，Orum Therapeutics又宣布，与BMS签订总额1.8亿美元（约2336亿韩元）、预付款1亿美元（约1298亿韩元）的技术出口合同，将急性髓性白血病（AML）及高危骨髓增生异常综合征患者治疗药物“ORM-6151”的技术转让给对方。

CKD-510是一种HDAC6抑制剂，钟根堂正将其开发为罕见病夏科-马里-牙病（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）以及心房颤动治疗药物等。在非临床研究中，该药在心血管疾病等多种与HDAC6相关的疾病中已被证实具有疗效，并通过在法国和美国开展的临床一期试验，确认了其安全性、耐受性以及剂型变更的可能性。2020年3月，该药还获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的CMT治疗用罕见药品资格（孤儿药资格，Orphan Drug Designation，ODD）。

钟根堂总部全景 图片由钟根堂提供

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根据韩国制药生物协会的统计，钟根堂本次最高13亿美元规模的技术出口，是今年以来韩国制药·生物领域达成的技术交易中规模最大的一笔，同时也是钟根堂自成立以来最大规模的技术出口。Kiwoom证券研究员Heo Hyemin表示：“尽管是首次与大型跨国制药公司签约，但本次合同实现了较高的预付款比例以及合适的合作伙伴选择，可谓一份高质量合同”，“这被解读为由于该候选物处于相对靠前的临床阶段，属于同类首创（first-in-class），且已完成一期临床、具备进入二期临床的优势所致。”

钟根堂代表Kim Youngjoo表示：“本次合同是史上最大规模的一次，将公司多年来每年持续投入超过销售额12%的研发费用所开发出的创新新药候选物之一，成功向跨国企业实现技术出口，我感到非常有成就感，也非常感谢研究人员。”

Orum Therapeutics的ORM-6151是一款以成为同类首创为目标开发的、基于抗CD33抗体的GSPT1蛋白降解剂药物。其结构被称为“降解剂·抗体偶联物”（DAC），与近期业界备受关注的抗体·药物偶联物（ADC）相似但又有所不同：在ADC中负责杀伤癌细胞的有效载荷（有毒药物）位置，换成了可以去除癌细胞蛋白质的降解剂。ORM-6151目前已获得FDA批准，用于急性髓性白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征患者治疗的临床一期试验计划。

就Orum Therapeutics而言，合同总额虽不及钟根堂，但预付款反而更高。这一预付款规模被评价为不仅在今年，而且在韩国制药·生物企业历次技术出口中都属史上最大。2015年，Hanmi Pharmaceutical向赛诺菲出口的3种糖尿病新药总计价值4亿欧元（约5587亿韩元，后缩减为2.04亿欧元），同年Hanmi Pharmaceutical向杨森出口的长效肥胖·糖尿病治疗药物“Efinopegdutide”预付款为1.05亿美元，2019年SK Biopharm将癫痫治疗药物“Cenobamate”的欧洲地区权益出口给Arvelle Therapeutics（现Angelini Pharma），预付款为1亿美元，这几笔交易与本次Orum Therapeutics的合同一同处于历史第三梯队。如果考虑到此前Hanmi Pharmaceutical技术出口的相关物质全部被退还，那么在目前仍然有效的合同中，本次交易的预付款规模已跻身并列第一。

Orum Therapeutic 标志图案 [图片由 Orum Therapeutic 提供]

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另一个值得关注的点是预付款在合同总额中的占比。在技术转让合同中，预付款通常即便在后续物质开发失败的情况下也不予退还，因此预付款比例可视为技术引进方对该物质成功概率的信心，以及对其未来价值评估高低的指标。也正因如此，候选物开发阶段越靠后，预付款占比通常越高。以ORM-6151这类处于非临床至临床一期水平的候选物而言，如果预付款比例超过30%，就已被视为大胆下注；即便进入临床三期，预付款比例要超过总额的一半也并不容易。实际上，前文提到的韩国大型技术出口案例中，大多数预付款仅约占总额的10%。但本次BMS将预付款比例大幅提高至55.6%，可解读为其对ORM-6151成功充满信心。

诺华与BMS的上述动作，被解读为其意在强化既有研究·开发（Research and Development，R&D）管线的举措。CMT有多种类型，其中1型患者约占整体的60%，其次是2型，占比在12%至36%之间。由于部分大型企业所有者家族中存在该病家族史，尽管属于罕见病，却相对知名。

在罕见病治疗领域被视为“强者”的诺华，今年7月以10亿美元收购DTx Pharma，进而获得了已获FDA授予孤儿药资格的1型治疗药物“DTx-1252”。从CKD-510作为HDAC6抑制剂的作用机制来看，被认为有望在2型治疗中发挥效果，因此可视为诺华为覆盖CMT大部分患者群体而持续作出的努力。

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ORM-6151虽然是一种相对陌生的“降解剂·抗体偶联物”机制药物，但BMS早已在相关平台上开展研究。然而，BMS在今年9月中止了其同样为GSPT1降解药物“CC-90009”的临床一期试验，因此被认为转而将目光投向ORM-6151这一新管线——在非临床阶段，该药已显示出相比CC-90009更强的疗效和更好的耐受性。

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