[解读科学]精准清除衰老细胞，老年性疾病治疗开启新路径
“组织再生”中断的衰老细胞，对外界刺激也不再激活，诱发癌症和老年性疾病
仅清除衰老细胞并不容易
UNIST研究团队开发选择性清除技术
随着年龄增长，包括皮肤和内脏在内的各类细胞（cell）都会不可避免地发生老化。如果能够选择性地清除老化细胞，会怎样呢？有望在预防各类老年性疾病的同时，为治疗提出新的愿景。
不仅人体，所有构成生命体的细胞都不可能无限增殖。根据韩国生物技术研究院研究员 Yang Yongryul 博士在2020年发表的资料，细胞在经历既定次数的细胞分裂后，增殖能力下降，进入不可逆的增殖停滞期，这就是细胞老化（senescence）。老化细胞即使受到外部刺激也不会重新启动细胞周期，组织再生就此中断。随着这类老化细胞持续存在，人体器官功能下降，这一过程就是生物学性老化。无论多么注重健康、多么勤于锻炼，都无法阻止生物学性老化。
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在正常的身体器官中，受损细胞会被来自干细胞增殖分化而来的新细胞所替代。老化细胞应对这类细胞损伤的能力较低，已无法维持正常的生理功能。老化细胞越积越多，身体就越容易发生老化，最终老年性疾病的发病可能性随之增大。
细胞老化的原因是什么？各种外部刺激以及“现代人的天敌”——压力，被认为是主要因素。研究认为，当细胞损伤不断累积时，就会导致细胞老化。因此，若要防止或预防细胞老化，就必须切断引发细胞损伤的因素，但这并非易事。
在细胞层面发生的一级原因包括基因组不稳定、端粒（染色体末端的保护结构）缩短、表观遗传学变化、蛋白质稳态失衡等。这些因素会刺激细胞，使营养感知能力下降，并诱发线粒体（在真核生物中负责进行有氧呼吸过程的重要细胞器）功能障碍，从而导致细胞老化。
根据西班牙庞培法布拉大学研究团队去年12月发表于国际学术期刊《Nature》的论文，随着年龄增加，组织受损（injury）后老化细胞会急剧增加。老化细胞会诱发炎症并抑制组织再生。积累的老化细胞通过分泌老化相关分泌表型（Senescence Associated Secretory Phenotype，SASP），诱导炎症（inflammation）和组织纤维化（fibrosis），从而损害周围健康细胞的功能。典型例子是骨骼肌中的健康肌肉细胞被纤维组织取代，进而发展为肌少症（sarcopenia）。
细胞老化也会经过若干阶段最终成为老化细胞。当细胞损伤触发老化进程时，在 p53、p16、p21 等蛋白质的调控下，细胞周期被终止。随后，在早期阶段会发生染色质重塑，细胞形态变得扁平并增大，同时线粒体代谢增加、自噬作用（autophagy）增强，SASP 和与老化相关的 β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase，SA β-gal）表达等老化程序相继启动。
随着人类自身老化，正常细胞转变为癌细胞的可能性增大。为了阻止自身向癌细胞发展，细胞会自发转变为老化细胞，这是细胞的“自我法则”。但老化细胞的积累会诱发各种炎症，还可能使周围细胞癌变，也会成为老年性疾病的病因。因此，人们一直在尝试清除老化细胞。
老化细胞与健康细胞共存，因此仅仅清除老化细胞一直非常困难。这也是众多研究机构虽然长期研究细胞老化特性及其解决途径，却迟迟难以取得显著成果的原因。
专门挑出并清除老化细胞的疗法被称为清除衰老细胞治疗（Senolytic）疗法，可视为延缓衰老的一种方案。关键在于找到有效的清除衰老细胞物质和方法。
◇通过清除老化细胞预防癌症和老年性疾病= Yoo Jahyung UNIST 化学系教授团队与 Jung Haewon 建国大学教授团队开发的老化细胞选择性清除技术，在这方面被视为更进一步的案例。Yoo 教授团队与 Jung 教授团队成功开发出一种技术，通过在老化细胞线粒体内部形成人工蛋白质，从而选择性地清除老化细胞。本次开发的技术可选择性靶向在老化细胞膜上过度表达的受体，并可借由比正常细胞更高水平表达的活性氧来形成人工蛋白质结构体。经过这一过程，可以在不对正常细胞造成负面影响的前提下，仅选择性地清除老化细胞。
研究团队为治疗老年性疾病而研究了可靶向老化细胞的方法。以碳为基础的“有机分子”由能够形成二硫键的部分和可靶向老化细胞的部分构成。二硫键是硫原子之间经过氧化过程形成的键，可以通过活性氧等物质促进其氧化。
活性氧是细胞利用氧气过程中产生的副产物，而老化细胞内线粒体中这类活性氧呈过度表达状态。过度表达的活性氧会促进二硫键的形成，使分子之间结合，形成低聚体（oligomer）。
研究团队通过低聚体的自组装，开发出一种在表面呈螺旋结构、具有“α-螺旋（alpha helix）”的人工蛋白质构建技术。这类结构体会与线粒体膜强力结合并将其破坏，从而诱导细胞发生凋亡。
研究团队在诱导老化细胞后，将该技术应用于患有老年性干性黄斑变性的鼠模型。结果证实，老化细胞被高效清除，视网膜组织功能恢复到正常范围。此外，在自然老化鼠模型的视网膜组织中，也观察到老化细胞被选择性清除。
Yoo 教授表示：“我们通过靶向老化细胞的线粒体并诱导其功能障碍，借此在实验鼠体内确认了老化细胞被选择性清除”，并解释称：“这一方法不同于既有的抗衰老药物，将为老年性疾病治疗提出新的范式。”
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