[点睛健康]发现让乳腺癌靶向抗癌治疗失效的基因

by Lim Hyeseon

Published 17 Sep.2023 07:51(KST)

研究团队新近揭示了会降低乳腺癌靶向抗癌药物之一——mTOR抑制剂疗效的因素。

在江南世福兰斯医院工作的延世大学医学院医生命系统信息学系教授 Bin Jinhyuk（见照片）与荷兰癌症研究所教授合作，发表论文，界定了对乳腺癌治疗药物 mTOR 抑制剂具有临床意义的耐药因素。

mTOR（mammalian target of rapamycin，雷帕霉素靶蛋白）是一种参与细胞周期调控和细胞生长的蛋白质。在正常水平下，mTOR 在促进细胞生长和发育方面发挥重要作用，但在异常激活状态下，它会成为细胞内的致癌信号传导通路，从而促进癌细胞的生长。基于这一机制开发的 mTOR 抑制剂，具有阻断细胞信号传导、抑制细胞生长的特性。近年来，包括乳腺癌在内的肾癌、肺癌等多种癌种，均已将其作为标准治疗方案加以应用。

但 mTOR 抑制剂与其他抗癌药一样，在长期处方时存在癌细胞获得后天耐药性的局限。一旦产生耐药性，即使给药也无法抑制癌细胞的生长，从而导致治疗效果下降。迄今为止，为阐明 mTOR 抑制剂的耐药机制，已经开展了大量研究，但多是利用与人体真实内环境相去甚远的细胞系来完成。

研究团队通过小鼠实验，在包括免疫细胞和基底细胞在内、各种细胞围绕癌细胞而存在的、与人体真实内环境相似的条件下，对 mTOR 抑制剂的耐药性进行了研究。研究模拟人体实际发生癌症的过程，通过基因突变诱导小鼠自发发生乳腺癌。在此基础上，向已发生肿瘤的小鼠长期投予 mTOR 抑制剂，在耐药性形成过程中采集样本，并利用多组学（Multi-Omics）研究方法，追踪整体基因及蛋白质的变化。

在这一过程中，研究团队发现，名为 MYC 的基因仅在获得对 mTOR 抑制剂耐药性的癌细胞中发生特异性扩增，并在癌细胞内外引发与抗癌药耐药性相关的多种变化。尤其是，它会抵消 mTOR 抑制剂的主要功能——抑制蛋白质翻译的效果，并阻碍免疫细胞向癌细胞周围浸润。此外，研究团队还通过体外实验和动物实验证明，MYC 基因的确会诱导对 mTOR 抑制剂的耐药性，并确认在实际接受 mTOR 抑制剂处方的乳腺癌患者中也出现了这种关联性。