从病毒中找到的抗病毒秘方

Published 06 Jul.2023 00:00(KST)

IBS Kim Bitnaeri 教授团队
发现提高 RNA 稳定性和蛋白质产量的方法
“有望用于提升 mRNA 疗法性能”

韩国国内研究团队开发出一项能够提高病毒中RNA稳定性和蛋白质产量的技术。说明称，该技术可用于提升在与新冠病毒斗争中被广泛使用的信使核糖核酸（RNA）疫苗等基因治疗药物的性能。

通过RNA筛选发现的K5序列作用机制。图片由IBS提供

基础科学研究院（IBS）6日表示，由首尔大学生命科学部特聘教授、IBS RNA研究团团长 Kim Bitnaeri 领导的研究团队，利用可同时分析数百种病毒RNA的大规模测序技术，发现了能够提高病毒RNA稳定性和蛋白质产量的RNA碱基序列。研究团队表示，若利用被命名为“K5’”的这一序列，有望大幅提升RNA治疗药物的性能。

自引发新冠病毒感染（SARS-CoV-2）的严重急性呼吸综合征冠状病毒2出现以来，为战胜传染病，对病毒研究的需求呈爆发式增长。病毒为了快速适应环境，进化出了多种生物学机制。对这类病毒的研究虽为生命科学的发展作出了巨大贡献，但目前病毒研究仍主要局限于少数在医学或产业上已知重要的病毒。然而，由于病毒种类和生活史极为多样，病毒很可能是一个尚未开发、能够获取关于基因和RNA新知识的“知识宝库”。

为寻找病毒所具有、能够促进RNA稳定化和蛋白质生产的调控序列，研究团队汇总了所有已知可感染人类的病毒RNA序列信息，并应用无偏倚的筛选标准，选出了能够代表全部病毒的143种代表性病毒序列。随后，将这些序列切割成长度相同（130个核苷酸）的片段，制备出3万余个片段，导入细胞中，分析各个病毒序列是否能够提高RNA稳定性和蛋白质产量。

通过这一筛选过程，研究团队找到了多种可提高RNA稳定化和蛋白质生产的调控序列，并鉴定出16个既有助于RNA稳定化又有助于蛋白质生产的序列。研究团队从中筛选出效果最为显著的序列，命名为“K5”，并对该序列进行了详细分析。K5是位于艾基病毒（Aichivirus）3’末端附近的序列。艾基病毒隶属于小布病毒属（Kobuvirus）、小核糖核酸病毒科（Piconaviridae），其基因组为单链RNA。该病毒虽在全球广泛分布，但仅具有引发轻度肠炎程度的致病性，因此几乎未被研究。

研究团队发现，K5调控序列通过利用构成ZCCHC2-TENT4蛋白复合体的TENT4蛋白，在RNA上生成混合尾巴，从而帮助RNA不被降解并大量生产蛋白质。K5形成两个发夹结构，当ZCCHC2-TENT4蛋白复合体与K5序列结合时，TENT4蛋白会在病毒的腺嘌呤尾部形成混合尾巴。由于这一混合尾巴的存在，RNA降解速度减慢，RNA稳定性随之提高。

进一步地，研究团队通过将K5序列插入用于基因治疗的病毒载体中进行实验，确认了K5序列的临床应用可能性。实验结果显示，病毒载体的基因递送效果大幅提升。此外，将K5序列插入信使RNA疫苗后，观察到信使RNA得到稳定，并在较长时间内生产大量蛋白质。这表明，利用K5序列可以提升RNA治疗药物的性能。

Kim 团长表示：“病毒RNA中的K5序列能够提高RNA的稳定性和蛋白质产量。利用K5序列可以提升信使RNA疫苗和基因治疗药物的稳定性及性能。”他还称：“这一成果是以往只聚焦于高致病性病毒的传统研究路径难以取得的。”他补充指出：“目前即便是致病性较弱的病毒，将来也可能进化为严重病毒，因此不带偏见地广泛研究多种病毒十分重要”，强调了本次研究的意义。