UNIST与GIST全球首次解析溶酶体转运蛋白复合体结构

Published 23 May.2023 14:26(KST)

Updated 07 Aug.2025 10:02(KST)

open/close

在真核细胞进行细胞分裂时，引发消化作用的细胞器“溶酶体”其基因受到调控的蛋白质的作用机制，首次在全球范围内被揭示，备受关注。

蔚山科学技术院（UNIST）生命科学系Lee Changwook教授团队与光州科学技术院（GIST）生命科学系Jeon Youngsoo教授团队共同就“溶酶体”的基因调控原理开展了联合研究。

研究团队利用酵母模型，首次在世界范围内发现：在细胞分裂过程中，参与自噬作用的溶酶体蛋白Vac8与其结合伙伴蛋白Vac17形成复合体，从而抑制自噬，并调控溶酶体向分裂后的子细胞的运输。

UNIST表示，与此相关的研究今后有望成为针对由细胞分裂异常引发的癌症、慢性疾病等治疗研究中的重要基石。

细胞分裂是包括人类在内的生命体维持生命所必不可少的要素，因此通过细胞内众多机制被精细调控。

尤其是，为了实现完整且安全的细胞分裂，细胞内自噬作用的调节极为重要。如果因自噬活动导致正在分裂的细胞的细胞器及构成物质等被分解，就无法实现向正常子细胞的分裂。

据悉，溶酶体蛋白Vac8可与多种结合伙伴形成复合体，从而选择性地调控自噬。此外，它还与Vac17、Myo2蛋白结合，在细胞分裂时参与溶酶体运输。

也就是说，Vac8与Vac17、Myo2形成三元结构体，而由此形成的复合体借助在细胞内发挥“道路”作用的肌动蛋白，从母细胞向子细胞运输溶酶体。

既有研究已经揭示，Vac8与Vac17蛋白形成复合体对于溶酶体运输至关重要，但关于Vac8究竟通过何种原理在细胞内抑制自噬并执行溶酶体运输功能的分子水平研究尚未得到阐明。

本研究团队通过X射线结构分析法，首次在全球范围内解析了Vac8–Vac17复合体的高分辨率结构。该复合体形成了两个结合界面。

研究团队尤其确认了直接参与界面形成的氨基酸，并在携带这些氨基酸突变的Vac8和Vac17的酵母中观察到：细胞分裂时溶酶体无法移动到子细胞中。这一结果直接证明了Vac8蛋白能够调控溶酶体运输。

Vac8-Vac17的蛋白质晶体结构。

此外，本次研究还证明：当Vac8与特定结合伙伴形成复合体时所形成的四级结构，会对自噬与溶酶体运输进行区分性调控。

研究团队揭示，这种结构差异是由包含在Vac8中的ARM结构域以及N端的H1螺旋（H1 helix）所调节。

当Vac8–Vac17复合体形成后，Vac17会“抓住”Vac8的H1螺旋，使H1螺旋无法从ARM结构域分离，从而抑制引发自噬的复合体（Vac8–Nvj1、Vac8–Atg13）的形成。这意味着在细胞分裂过程中，自噬被抑制，而溶酶体的运输得以进行。

生命科学系教授Lee Changwook表示：“本研究是一个重要案例，展示了在细胞分裂过程中，自噬活动的抑制与溶酶体运输如何能够由同一蛋白进行调控。该成果将成为与细胞分裂相关疾病，如癌症以及多种慢性疾病研究中的重要基石。”

本次研究成果已于4月24日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。研究工作得到了科学技术信息通信部韩国研究财团（先导研究中心支援项目、中坚研究者支援项目、生物融合源头技术开发项目）等的资助。

本报道由人工智能(AI)翻译技术生成。