“攻破实体瘤屏障”……韩国研究团队首次定量化CAR-NK细胞浸润[读懂科学]

韩国国内研究团队首次成功利用三维成像技术，定量分析了作为下一代免疫细胞治疗药物的CAR-NK细胞在实体瘤组织中能渗透到多深。该研究精确展示了在血液癌中表现出强大疗效的CAR-NK细胞，为什么在胰腺癌等实体瘤中效率下降，被评价为今后有望成为评估实体瘤免疫细胞治疗性能的新标准。

Song Junmyeong领导的首尔大学药学院研究团队与 Jo Deok 领导的成均馆大学医学院研究团队表示，他们利用基于肿瘤透明化的三维成像技术，对CAR-NK细胞的血管外渗（extravasation）及肿瘤浸润进行了定量分析。研究结果已于上月23日发表在国际学术期刊《Theranostics》上。

实体瘤内部CAR-NK细胞浸润过程的示意图。CAR-NK细胞从血管中逸出，深入肿瘤组织内部并攻击胰腺癌细胞。但致密的肿瘤微环境细胞外基质和高压力等因素，会形成阻碍免疫细胞浸润的屏障。研究团队供图

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CAR-NK细胞是通过基因改造、使其能够识别癌细胞的自然杀伤（NK）细胞。在血液癌中表现出较高的抗癌效果，但在胰腺癌等实体瘤中，由于致密的细胞外基质、异常血管以及免疫抑制性肿瘤微环境等因素，难以顺利进入肿瘤内部，存在局限性。尤其是免疫细胞从血管中逸出并向肿瘤组织移动的“血管外渗”过程，一直被视为决定治疗效果的关键步骤，但在微观层面对此进行定量分析的研究几乎没有。

研究团队构建了以间皮素（MSLN）为靶点的CAR-NK-92细胞，以及可同时分泌白介素-15（IL-15）的CAR-IL-15-NK-92细胞，并经静脉注射到胰腺癌（PANC-1）移植小鼠模型体内。随后，研究团队应用在保持血管结构的前提下使肿瘤组织透明化的CLARITY成像技术，对免疫细胞的迁移路径进行了三维分析。

实验结果显示，CAR-NK细胞相比普通NK细胞，能够在肿瘤内部浸润得更广、更深。普通NK-92细胞的血管外渗比例为57.4%，而MSLN-CAR-NK-92细胞则上升到85.3%。逸出到血管外的细胞数量也从2311个增加到7717个，增长超过3倍。最大浸润距离方面，普通NK细胞约为73微米，而CAR-NK细胞则可达到约174微米。

尤其是分泌IL-15的CAR-NK细胞，大幅扩大了肿瘤细胞凋亡的范围。研究团队解释称，他们确认到，CAR结构设计不仅提升了癌细胞识别能力，还实际提高了细胞进入实体瘤组织内部的迁移能力以及自身的抗癌效率。

研究团队将“血管外渗效率”列为本次研究的核心意义。迄今为止，关于CAR-NK细胞细胞毒性本身的研究较多，但用于定量衡量其在实际肿瘤内部渗透程度的评价标准却十分匮乏。

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研究团队表示，“血管外渗效率今后有望成为评估实体瘤靶向免疫细胞治疗性能的重要指标”，“本次建立的平台不仅可用于胰腺癌，也可应用于胆管癌等多种实体瘤模型”。

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