一种能够在原子水平精确判别蛋白质与药物结合状态的超精密传感器技术已经被开发出来。要使药物在人体内按照预期方向发挥作用(治疗效果),关键在于其能与特定靶标蛋白质准确结合。然而,结构相似的小分子药物在与蛋白质结合时差异极其细微,难以对其结合状态进行精密分析。此次开发的技术有望在众多新药候选物中,帮助快速、准确地筛选出具有更好治疗效果的物质,从而推动新药研发。
韩国生命工学研究院(生物工学研究院)人工智能生物医药研究所的 Ji Seunguk 博士与 Jung Giback、Hwang Seongbo、Kim Jinsik 博士组成的联合研究团队,于12日表示,他们已经开发出一种可在分子层面识别和分析蛋白质与药物之间结合状态的“超精密纳米孔(nanopore)传感器”技术。
纳米孔是尺寸为数纳米(nm,10亿分之一米)的缝隙,当蛋白质通过或停留其间时,电信号会发生微小变化,具有这一特征。
联合研究团队注意到,通过对纳米孔中产生的电信号进行精密分析,可以判别蛋白质与药物的结合状态,由此开发出超精密纳米孔传感器技术,并以抗癌药物开发的关键靶标“BRD4(Bromodomain-containing protein 4)”为对象开展实验。BRD4被认为是调控基因表达的重要蛋白质,并参与包括癌症在内的多种疾病的发生。
实验以利用纳米孔技术分析多种与BRD4结合的药物的方式进行。在此过程中,研究团队确认,不同药物会呈现出彼此不同的电信号模式。
特别是,联合研究团队在实验中甚至能够完全区分出质量差仅为2.5道尔顿(Da)的高度相似药物。考虑到既有基于纳米孔的蛋白质分析技术仅能区分88~116道尔顿水平的差异,此次实现了精度提高数十倍的超高分辨率分析。
利用超精密纳米孔传感器,还能识别结构差异极其微小的药物结合状态,这一点也颇具意义。这在于其突破了以往只有在蛋白质结构发生大幅变化时才能区分差异的局限。
联合研究团队还开发了多参数分析方法,可同时分析靶标蛋白质在超精密纳米孔传感器内部所呈现的位置变化、运动特征以及电流信号模式等多种特性。
通过这一方法,团队获得了可按药物种类区分蛋白质-药物结合的独特电学“指纹”,在无需额外荧光标记的情况下,仅凭极少量样本即可在单分子水平上实现快速分析,为相关研究提供了基础。
联合研究团队认为,若该技术今后在实际现场得到应用,将能够在数万种新药候选物中更快速、更加准确地筛选出最优物质,从而有望缩短新药开发周期并提升研发效率。
Ji Seunguk 博士表示:“联合研究团队开发的超精密纳米孔传感器技术,在能够以世界最高水平的高分辨率判别蛋白质与药物结合状态这一点上具有重要意义。该技术今后将在加速高效率新药发掘的同时,有望扩展为可应用于精准医疗和疾病诊断领域的平台技术。”
此外,本次研究在生物工学研究院主要项目以及科学技术信息通信部个人基础研究项目的支持下完成。研究成果近期已发表在全球科学期刊《ACS Nano》在线版。
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