“为何在男性中更常见”……DGIST 找到自闭症性别差异成因[读懂科学]
揭示男性偏向型自闭症的分子机制…提出FDA批准药物再利用的可能性
国内研究团队揭示了可用于解释自闭症谱系障碍在男性中更为常见原因的遗传学成因。通过利用调节雌激素的药物成功修复受损的大脑回路，提出了新的治疗策略可能性。
大邱庆北科学技术院（DGIST）1日表示，脑科学系“突触多样性及特异性调控研究团”Ko Jaewon教授团队确认，调节神经元之间连接的MDGA1基因变异是诱发自闭症谱系障碍的新致病原因。尤其是在阐明为何自闭症在男性中的发病率是女性的3至4倍这一问题上，提供了分子生物学线索，具有重要意义。
自闭症性别发病差异原理及药物（巴泽多昔芬）治疗过程示意图。MDGA1复合突变小鼠模型中，雌鼠在成体阶段突触功能恢复正常，但雄鼠自闭样行为依然持续。给予巴泽多昔芬后，雄鼠的突触异常和交流障碍得到改善。研究团队提供
View original image自闭症谱系障碍是以社会交往能力下降和重复行为为特征的典型神经发育性疾病。尽管其在男性中更偏向发病的特点早已为人所知，但关于为何会出现这种差异的生物学解释一直不够充分。
研究团队与西班牙研究人员合作，首次在全球范围内在自闭症患者中发现了MDGA1错义突变。MDGA1在防止大脑神经回路过度兴奋、维持平衡方面发挥作用。但研究分析显示，一旦发生变异，突触素II的磷酸化功能下降，导致神经回路平衡被破坏，从而出现与自闭症相关的症状。
雌鼠一切正常，只有雄鼠异常……雌激素守住了大脑回路
本次研究的核心在于性别差异。在研究团队构建的基因变异小鼠模型中，雄鼠表现出社会沟通能力下降等明显的自闭样行为，但雌鼠则保持正常行为。研究团队将其解读为：雌鼠的雌激素信号传导系统对基因异常引发的回路损伤发挥了防御作用。
研究还验证了实际治疗的可能性。研究团队向雄性变异小鼠投予了已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的选择性雌激素受体调节剂巴泽多昔芬。结果显示，原本下降的突触素II功能得到恢复，异常的超声波发声和过度惊吓反应等自闭样行为也改善至接近正常水平。
研究团队合影。自左起为 DGIST 教授 Ko Jaewon、美国 罗格斯大学 博士后研究员 Kim Seungjun、DGIST 博士后研究员 Kim Hyeonho。DGIST 提供
View original imageKo Jaewon教授表示：“本研究的意义在于同时阐明了自闭症谱系障碍的新遗传因素以及性别差异的分子机制”，“既然已经确认了安全性已被验证药物的再利用可能性，我们计划继续推进面向临床应用的后续研究。”
这一成果有别于以往主要集中于兴奋性突触异常的自闭症研究，首次在人类基因组与动物模型中证实了抑制性突触调控因子MDGA1的作用，具有独特性。今后有望发展为针对MDGA1变异患者的早期诊断生物标志物，以及以药物再利用为基础的治疗策略。
研究结果已于上月20日发表于国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》在线版。
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