GIST与韩国化学研究院发现可调控SCN1A功能异常的新药候选物…在动物模型中显示抑制发作效果
一种有望提高“Dravet综合征（Dravet syndrome）”治疗可能性的新型候选药物，由韩国本土研究团队成功开发。该病是一种在出生后1年内发病、引发反复惊厥发作的罕见儿童癫痫。
光州科学技术院化学系教授 An Jinhee 研究团队与韩国化学研究院博士 Bae Myeongae、博士 Kim Giyoung 共同研究团队表示，他们已发现一种用于治疗小儿难治性癫痫的小分子新药候选物“GM-91466”。
新型Dravet综合征候选物质的设计图。研究团队开发出一种较既有药物疗效更优的新型化学骨架（1,3,4-恶二唑酮）候选物质。该物质用量很少即可产生强效，对特定蛋白具有选择性作用，并且只需使用低成本原料，通过四步合成即可制备完成。研究团队提供。
View original imageDravet综合征是一种严重的罕见神经系统疾病，通常在出生后1年内以伴有高热的发作起病，患儿在成长过程中持续经历反复惊厥和发育迟缓。已知主要病因为调节大脑神经元信号传递的 SCN1A 基因功能异常。目前多数治疗药物是将原本用于其他疾病的药物“挪用”治疗，因此疗效往往不足，且存在副作用风险等局限。
调控 SCN1A 基因异常…在动物模型中显示抑制发作效果
研究团队利用在致病基因异常方面与真实情况高度相似的动物模型，开展新药候选物筛选。
首先在重现 SCN1A 基因功能异常的斑马鱼（zebrafish）模型中对多种化合物进行比较，结果显示，“GM-91466”能够强力抑制与发作相关的异常行为，同时对正常个体的活动并无影响。
随后，在 SCN1A 功能部分下降的小鼠模型中，该化合物也显著降低了发作频率和强度，并延后了发作起始时间，其效果优于现有药物，显示出更突出的应用潜力。
研究团队合影。自左起为：博士研究生 Kim Donggeon（共同第一作者，GIST 化学系）、博士 Hwang Gyuseok（共同第一作者，韩国化学研究院）、博士 Kim Giyeong（通讯作者，韩国化学研究院）、教授 An Jinhee（通讯作者，GIST 化学系）。GIST 提供
View original image研究团队还阐明了这一候选物质的作用机制。研究结果表明，GM-91466 能够提高负责合成血清素的酶——色氨酸羟化酶（TPH2）的表达，从而增加脑内血清素浓度。血清素是维持神经元间信号平衡的关键物质，对稳定过度兴奋的神经回路具有重要作用。
部分既有药物是通过直接刺激血清素受体发挥作用，而 GM-91466 则是通过提高血清素的生成本身来发挥效应，被评价为一种全新的治疗途径。
可口服给药…前期非临床安全性亦已验证
研究团队还确认，该候选物质在体内给药后可通过血液有效输送至大脑。以口服药形式给药时也显示出稳定疗效；在心脏毒性、遗传毒性、短期重复给药毒性等前期非临床安全性评估中，亦未发现明显异常。
教授 An Jinhee 表示：“GM-91466 是一种具有全新作用机制的小分子候选物，能够调控由 Dravet 综合征根本病因——SCN1A 基因功能异常——所引发的神经回路过度兴奋。通过提升血清素合成酶水平，恢复神经信号平衡，我们证实其可以以不同于现有药物的方式减少发作。”
她补充称：“本研究为难治性小儿癫痫治疗提出了新的策略，不仅有望应用于 Dravet 综合征，也显示出向以类似机理发病的多种神经系统疾病拓展的可能性。”
该研究在科学技术信息通信部、韩国研究财团基础研究项目以及保健福祉部、韩国保健产业振兴院保健医疗技术开发项目的资助下完成。研究成果已于今年1月23日在线发表在医药化学领域国际学术期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上。
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