GIST揭示肝癌药物耐药与免疫逃逸成因…提出治疗突破口

by Min Chanki

Published 12 Jan.2026 09:58(KST)

抑制解黏蛋白参与转移过程
抑制作用可降低肿瘤生长和转移
“有望通过药物研发开辟新疗法”

（从左起）GIST 生命科学部 Nam Jeongseok 教授、釜山大学 Kim Hyeongsik 教授、GIST Jang Taeyeong 硕博连读生、GIST Jeon Soel 硕博连读生。

光州科学技术院（GIST）生命科学系研究团队在教授 Nam Jeongseok 的带领下，鉴定出在肝癌中同时诱导药物耐受性和免疫逃逸的关键蛋白“Dysadherin”，并提出了以其为靶点的治疗策略的可行性，该院于12日表示。本次研究的意义在于，揭示了长期被视为肝癌治疗最大难题的复发与治疗耐受性的共同机制。

肝癌是全球死亡率极高的恶性肿瘤之一，治疗后复发率高，对既有化疗药物或免疫检查点抑制剂等免疫抗癌药的反应也往往有限。肿瘤内部的癌组织中存在在抗癌治疗后仍能存活并再次形成肿瘤的癌干细胞，而肿瘤微环境则形成屏蔽免疫细胞攻击的免疫抑制状态，从而削弱治疗效果。

但迄今为止，癌干细胞形成与免疫逃逸现象通过何种过程得以同时发生尚未被明确揭示。阐明这一连接环节，有望促成新型治疗靶点的发现，从而克服药物耐受性、转移和复发。

在这一背景下，研究团队将目光聚焦于 Dysadherin。Dysadherin 是一种位于细胞膜上的糖蛋白，此前已知其参与肿瘤进展和转移过程。既往临床研究显示，Dysadherin 在多种癌细胞中的表达升高，而在正常细胞中则较为罕见。

研究团队利用临床患者数据分析、小鼠肿瘤模型以及人源化小鼠模型证实，在肝癌中一旦出现 Dysadherin 表达，肿瘤进展速度会加快，侵袭性增强，复发风险也显著升高。

进一步地，研究团队阐明了在肝癌中，Dysadherin 如何驱动癌干细胞形成与免疫逃逸同时发生的作用机制，并在以实验动物为对象的临床前模型中证明，当阻断相关信号时，肿瘤生长可被有效抑制。

由去粘附蛋白介导的肝癌恶性化及免疫逃逸机制示意图。

通过对肝癌患者基因组数据的分析发现，Dysadherin 表达水平较高的患者群体，肿瘤更易快速进展，预后也明显较差。尤其是，Dysadherin 表达越高，与肝癌细胞侵袭性密切相关的 OCT4 蛋白含量越多，同时调控细胞生长和增殖的 YAP 信号被强烈激活。此结果提示，Dysadherin 在将肝癌细胞转变为更具侵袭性且对治疗反应不佳的状态方面发挥着重要作用。这一趋势在对实际患者数据的分析中也得到印证：当 Dysadherin 表达较高时，肿瘤进展更快，生存概率更低。

研究团队同时提出了以 Dysadherin 为靶点的新型治疗策略的可能性。将抑制了 Dysadherin 功能的肝癌细胞移植到人源化小鼠模型中后发现，癌干细胞特性减弱，此前未能正常发挥作用的免疫细胞重新被激活，肿瘤生长以及向其他器官扩散（转移）现象都显著减少。此外，当向肿瘤模型小鼠体内给与抑制 Dysadherin 的肽类药物时，癌干细胞特性以及肿瘤生长和转移同样大幅降低，从而证明了以 Dysadherin 为靶点的治疗策略有望真正转化为临床治疗效果。

本研究成果表明，Dysadherin 是在肝癌中将癌干细胞特性、免疫逃逸和抗癌治疗耐受性串联于同一轴线的关键调控因子。

研究团队发现，Dysadherin 通过激活被称为 FAK–YAP 信号轴的细胞内信号通路，增加与癌干细胞相关基因（如 OCT4）以及使肿瘤躲避免疫细胞攻击的分子（PD-L1）的产生。此外，在临床前模型中还证实，一旦抑制 Dysadherin 或 FAK–YAP 信号通路，不仅肿瘤的生长和转移减少，肿瘤周围的免疫环境也会恢复到更接近正常的状态。

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教授 Nam Jeongseok 表示：“本研究的意义在于，揭示了肝癌治疗中最大难题——药物耐受性和免疫逃逸——是如何通过 Dysadherin–YAP 信号轴紧密相连的。”“既然已经确认，以 Dysadherin 为靶点的抑制策略能够缓解肿瘤生长和转移以及免疫抑制性微环境，今后如果能开发出相关治疗药物，就有望为对现有疗法无反应的重症肝癌患者提供新的治疗可能性。”

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本报道由人工智能(AI)翻译技术生成。