釜山大学揭示与癌细胞相关蛋白复合体结构…提出治疗策略
无毒新一代靶向抗癌候选药物问世…肿瘤体积缩小40%
在不损伤正常细胞的情况下证实可抑制肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种细胞增殖
釜山大学研究团队阐明了与癌细胞生存有关的蛋白质复合体结构，并开发出能够抑制该复合体的肽类物质，证实了其抑癌效果。
肽是由两个及以上氨基酸连接而成的分子，是构成蛋白质的基本物质，在生物体内发挥激素、酶、信号传导物质等多种作用。
釜山大学（校长 Choi Jaewon）4月9日表示，分子生物学系研究团队在教授 Jang Saebok 的带领下，利用冷冻电子显微镜（Cryo-EM）技术，首次在全球范围内以原子分辨率解析了促进癌细胞生存的 HMGB1（High Mobility Group Box 1，高迁移率族蛋白1）与 RAGE（Receptor for Advanced Glycation End-products，高级糖基化终末产物受体）蛋白质复合体的结合结构，并在此结构基础上设计出具有抑制癌细胞增殖和迁移功能的肽，提出了其作为新一代抗癌药物候选物质的可能性。
研究团队通过冷冻电子显微镜解析 HMGB1-RAGE 复合体的结合位点后发现，HMGB1 与 RAGE 之间存在静电相互作用。新开发的、可阻断该结合的肽通过与作为糖毒素受体的 RAGE 进行竞争性结合，抑制既有 HMGB1-RAGE 复合体的形成，并抑制在癌细胞中被激活的 ERK1/2（Extracellular signal-regulated kinase，细胞外信号调节激酶）-Drp1（Dynamin-related protein 1，动力相关蛋白1）信号传导通路，从而显著阻断自噬（autophagy）、细胞增殖和迁移。
尤其是在本次研究中，研究团队在肺癌细胞系以及结直肠癌细胞系、胰腺癌细胞系中观察到，给予肽类物质后，癌细胞的三磷酸腺苷（ATP）生成显著减少，细胞迁移性受到抑制。同时，在正常细胞中未出现毒性反应，在安全性方面也获得了积极评价。
动物实验同样证明了较高的疗效。在向免疫缺陷小鼠移植的肺癌模型中，仅通过单独给予肽类物质，就使肿瘤体积和重量减少了40%以上，且未发现毒性。由于在正常细胞中也未观察到细胞毒性，因此在确保安全性方面呈现出颇具前景的结果。
以往的 RAGE 抑制剂由于存在非特异性结合，存在副作用大、选择性低的局限性，而本次研究中的肽则仅精确抑制复合体的结合位点，因此在作用机制上更加靶向、更加特异，从这一点来看，其作为治疗药物的扩展性非常大。
教授 Jang Saebok 表示：“既有的 RAGE 抑制剂因特异性低且具有毒性，在临床应用方面存在局限。本研究提出的基于肽的治疗方法，是通过调控特定蛋白质之间的相互作用，选择性地阻断与癌细胞相关的蛋白质复合体活动，在最大限度发挥抗癌效果的同时，将副作用降至最低的一种策略。”
本次研究成果发表于生物医学领域国际权威学术期刊《Biomedicine＆Pharmacotherapy》4月29日在线版。
该研究在科学技术信息通信部、教育部及韩国研究财团基础研究项目和个人基础研究资助项目的支持下完成。釜山大学分子生物学系教授 Jang Saebok 担任通讯作者，Geumjeong Pharm 代表理事 Jung Misuk 担任共同通讯作者，釜山大学生命系统研究所专任研究员 Kim Hyunjin 担任第一作者。目前，该研究成果已在韩国完成专利注册。
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