揭示调控细胞自噬基因的激活与抑制因子竞争关系
首尔大学研究团队确认“USF2–TFEB”相互作用机制
提高清除阿尔茨海默病致病蛋白的可能性
国内研究团队首次揭示了在细胞内激活自噬（autophagy）的转录因子TFEB（transcription factor EB）与阻碍这一过程的转录因子USF2（upstream transcription factor 2）之间相互竞争并发生相互作用的机制。这一发现被认为有望为治疗因脑细胞内β淀粉样蛋白增加或Tau蛋白蓄积而发生的阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病开辟新路径。
首尔大学生命科学部Baek Seonghee教授研究团队的博士研究生研究员Kim Jaebeom于14日表示，他们阐明了USF2与TFEB在自噬及溶酶体基因表达过程中相互影响的通路。此前已有研究提示USF2可能参与自噬，但确认其与TFEB发生相互作用，并会根据细胞营养状态以不同方式发挥作用，这尚属首次。
自噬是机体维持细胞稳态、自主清除受损或老化细胞器等的自净机制之一。随着其被认为对减重、保持年轻及维持大脑健康具有重要影响，围绕其工作原理的多种研究正在展开。
研究团队利用基因剪刀技术构建了缺失USF2的小鼠模型，并由此制备原代细胞系进行分子生物学分析。结果显示，在营养充足的环境中，USF2通过募集NuRD（Nucleus Remodeling Deacetylase，核重塑去乙酰化酶）复合体，以表观遗传学方式抑制自噬相关基因的表达，从而抑制不必要的自噬作用。相反，在营养匮乏状态下，TFEB则激活自噬通路，在细胞生存中发挥关键作用。尤其是在营养不足时，USF2去磷酸化会降低其与DNA的结合力，使TFEB得以更有效地发挥作用。这被视为细胞在应激条件下维持生存的重要调节机制。
研究还发现，当USF2与自噬及溶酶体基因结合时，会与TFEB竞争同一结合位点，由此在两种转录因子之间形成平衡。这种竞争机制是决定细胞基因表达模式的重要因素，并由此调控自噬通路的激活或抑制。
研究团队还通过“α1-抗胰蛋白酶缺乏症”模型证实，抑制USF2会促进自噬的过程。随着自噬被激活，蛋白质聚集减少，从而证明这一机制可用于治疗由蛋白质聚集引发的疾病。
Kim研究员表示：“这是一个重要发现，可利用USF2为溶酶体蓄积障碍或神经退行性疾病等蛋白质聚集性疾病提出新的治疗策略”，并称“今后也有望为基于基因调控机制的个体化治疗方法开发作出贡献”。
本次研究结果已于上月27日发表在国际科学学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上。
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