釜山大学开发靶向实体瘤的CAR-T细胞治疗技术
Hong Changwan教授团队阐明Nrf2调控机制
为CAR-T细胞免疫疗法铺路
有望突破血液癌局限进攻实体瘤
有研究结果显示，作为血液癌免疫治疗方法而广为人知的“CAR-T细胞疗法”，也可以有效应用于占全部癌症约90%的实体瘤。
釜山大学（校长 Choi Jaewon）医学院融合医学科学系 Hong Changwan 教授研究团队于12日表示，其团队阐明了在CAR-T细胞的抗癌免疫反应中，对活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）作出反应的转录因子Nrf2的作用，并确认了CAR-T细胞治疗技术不仅可用于既有的血液癌，也有望应用于实体瘤。
转录因子（transcription factor）是调节细胞内基因表达的蛋白质。
研究团队发现，对活性氧作出反应并激活抗氧化功能的转录因子Nrf2，反而会妨碍CAR-T细胞对癌细胞的攻击功能。既有的CAR-T细胞治疗在血液癌中取得了巨大成效，但在实体瘤中由于免疫抑制环境，疗效受到限制。研究团队通过抑制转录因子Nrf2，确认了包括CAR-T细胞在内的抗癌免疫细胞CD8+ T细胞的活性得以维持，从而在实体瘤中也能大幅提升抗癌效果。
CAR-T细胞是为攻击癌细胞而特别制备的T细胞。“CAR”是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）的缩写，CAR-T细胞是在T细胞中人工导入这一受体而制成的。这一受体起到帮助T细胞精准识别并攻击癌细胞的作用。
CAR-T细胞治疗，是从患者血液中提取T细胞，通过基因改造导入CAR，再回输给患者的治疗方式。经此改造的CAR-T细胞能够发现并攻击癌细胞，因此即使对既有治疗方法反应不佳的癌症，也被视为疗效突出的新型免疫治疗手段而备受关注。
利用CAR-T细胞的抗癌免疫治疗，尤其在血液癌领域取得了突破性成果，开启了癌症治疗的新局面。然而，这一疗法此前仅对占全部癌种约10%的血液癌有效，存在局限。为了提高CAR-T细胞在其余约90%实体瘤中的疗效，众多研究者一直在努力，但由于实体瘤特有的免疫抑制环境，难以取得理想成果。
在肿瘤微环境中，妨碍CAR-T细胞发挥抗癌作用的重要因素之一正是活性氧。活性氧是细胞代谢过程中产生的含氧分子，在适当水平时对细胞信号传导和免疫反应发挥重要作用，但若生成过多，则被认为会促进癌细胞的增殖和转移，并抑制免疫细胞的活性。由活性氧引发的氧化应激会抑制典型抗癌免疫细胞CD8+ T细胞的活性，从而降低癌症治疗的疗效。
此外，在实体瘤中，这类活性氧会被过度生成，从而抑制或改变免疫细胞功能，使癌细胞得以逃避免疫系统的攻击。这也是提高CAR-T细胞在实体瘤中疗效面临困难的原因之一。
在本次研究中，Hong Changwan 教授团队发现，对活性氧作出反应并激活抗氧化功能的转录因子Nrf2，在CAR-T细胞中反而会抑制其活性，从而削弱CAR-T细胞的肿瘤杀伤功能。
相反，当Nrf2被抑制时，实体瘤肿瘤微环境中的CD8+ T细胞活性得以维持，CAR-T细胞的活性同样保持。通过抑制Nrf2表达而维持活性，最终显著提升了CAR-T细胞在实体瘤中的抗癌效能。
Hong Changwan 教授表示：“本研究是有望大幅推动CAR-T细胞治疗适用范围从血液癌扩展至实体瘤的重要成果”，并称“今后若能开发出以Nrf2为靶点的CAR-T细胞治疗药物，将有望为更多癌症患者带来新的希望”。
本研究在韩国研究财团中坚研究者资助项目以及生物技术公司 Neoimmuntech 的NT4010产学合作研究开发项目支持下完成，由釜山大学医学院 Hong Changwan 教授担任通讯作者，Jo Yuna 博士为第一作者，Shim Jua 博士和 Lee Somin 博士课程研究生，以及首尔大学 Kim Chan-hyeok 教授作为主要共同研究者参与。
本次阐明抗氧化因子（Nrf2）抑制抗癌反应机制的研究成果，刊登在治疗剂领域享有世界性认可的《Cell》姊妹刊《Molecular Therapy》8月22日在线版上。
论文题目为：Targeting ROS-sensing Nrf2 potentiates anti-tumor immunity of intratumoral CD8+ T and CAR-T cells（靶向感知活性氧的Nrf2可增强肿瘤内CD8+ T细胞和CAR-T细胞的抗肿瘤免疫）。
这一新技术已向生物技术公司 Neoimmuntech 进行技术转移，预计今后将被用于临床应用治疗药物的开发。
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