“Rexraza之母” Jo Byeongcheol：“联合用药有望成全球标准…单药也将于明年向FDA申报”
“Lecraza”联合疗法“MARIPOSA”临床
关键指标模糊 市场疑虑加剧
主导“Lecraza”临床的 Cho Byeongcheol 教授称“不良反应要看是否可管理、可克服”
“应当认为，Lecraza与Rybrevant联合疗法的无进展生存期中位数（mPFS）改善幅度为9个月。”
“Johnson & Johnson（J&J）也将在明年第一至第二季度，就Lecraza单药疗法提交新药上市许可申请（NDA）。”
Yonsei癌症医院肺癌中心主任 Cho Byungchul 于27日在首尔瑞草区举行的说明会上，就Yuhan Corporation的“Lecraza（通用名 lazertinib）”与J&J Innovative Medicine（原杨森）的靶向抗体治疗药物“Rybrevant（amivantamab）”联合疗法试验“MARIPOSA”临床结果作出上述发言，并再次强调，Lecraza是一款具备全球重磅炸弹级（blockbuster）潜力的药物。
Cho教授自2015年Yuhan Corporation从Oscotec引进Lecraza以来，一直主导相关临床试验等工作，深度参与其研发，被视为Lecraza的“母亲”般的存在。本次MARIPOSA临床试验同样由Cho教授担任研究负责人。
更精细观察患者的“MARIPOSA”……“赛场倾斜，难以直接比较”
目前，对于Cho教授于本月23日（当地时间）在西班牙马德里举行的“2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2023）”上公布的MARIPOSA临床结果，外界持续批评认为，其未能拿出压倒既往非小细胞肺癌标准治疗药物（SoC）阿斯利康（AstraZeneca，AZ）“Tagrisso（osimertinib）”的结果。MARIPOSA临床试验将mPFS设为第一有效性指标，结果联合疗法组的mPFS为23.7个月，相较Tagrisso单药组的16.6个月延长了7个月，成功达成临床试验目标。
但此前在Tagrisso与化学药物联合治疗的“FLAURA 2”临床试验中，该联合方案的mPFS达到25.5个月或29.4个月（独立中央评估委员会评价结果），与市场对MARIPOSA试验mPFS可达25个月的预期相比，仍显不足。此外，与FLAURA 2实现PFS延长8.8个月相比，外界也认为，MARIPOSA试验的PFS延长幅度相对较短。
然而，Cho教授强调称，这是一个“倾斜的赛场”，不应将研究设计存在差异的结果进行一对一直接比较。他解释道：“MARIPOSA试验中，所有患者每8周必须接受一次脑部磁共振成像（MRI）以及腹部和胸部计算机断层扫描（CT）”，“这是为了更精细地观察联合疗法的效果，并评估至出现脑转移所需的时间。”由于试验过程中检查间隔被大幅缩短，一旦在检查中再次观察到肿瘤，治疗即被终止，因此无进展生存期（PFS）自然会缩短，这是他的解读。
这也是他特别关注“颅外（extracranial）PFS”的原因。他提到：“如果像其他研究那样安排检查频率，Lecraza与Rybrevant联合疗法的mPFS可延长至27.5个月，比Tagrisso的18.5个月长约9个月”，“就像FLAURA 2中Tagrisso与化疗联合疗法所确认的8.8个月差距一样，无论是Rybrevant还是化学药物联合疗法，其PFS延长效果是一致的。”他进一步表示，相反，从种族、体重、吸烟史、脑转移、有无EGFR突变等细分亚组中都观察到较为均衡的数据，“因此并不存在‘该疗法更适用于哪些患者、较少用于哪些患者’的区分标准”，以此说明该疗法的重要性。
他还一再强调今后将公布的总生存期（OS）数据。由于总生存期中位数（mOS）需要在超过半数受试者死亡后才能得出，目前MARIPOSA的OS数据尚未公开。Cho教授表示：“在中期分析中，如果危险比（HR）达到80%，并且出现具有统计学意义的p值，就能确认OS获益”，“JP Morgan也认为，有望获得‘相当的市场份额’。”他借此传达了未来的可能性。相反，对于化疗联合疗法，他补充道：“如果不能确认OS获益，很多医生会放弃这一方案”，“FLAURA 2试验并未显示（获益得到确认的）趋势。”
对于被视为不安因素的安全性问题，Cho教授也表示完全有能力克服。在MARIPOSA试验中，联合治疗组3级及以上不良反应的发生率为75%，高于Tagrisso组的43%。Cho教授指出，75%这一比例包括交通事故等与药物无关的反应，真正与药物相关、并因此终止所有药物给药的不良反应患者比例，在联合治疗组中约为10%。
他还表示，即便是3级及以上不良反应，主要也以甲周炎、皮肤及痤疮样皮疹等皮肤疾病为主，“并非直接威胁生命”。相反，在Tagrisso与化疗联合疗法中，贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等直接危及生命的3级及以上不良反应发生率约为20%。
Cho教授表示：“几乎不存在在使用联合疗法时不增加毒性的治疗”，“（如皮疹等副作用）患者会选择在积极管理副作用的前提下延长寿命，而不会因为嫌管理麻烦就选择缩短寿命。”他补充说，必须认真评估不良反应是否真正“很多”，以及是否属于可以克服的副作用。
Cho教授对本次试验中纳入的Lecraza单药组结果也寄予厚望。本次试验不仅纳入了Lecraza与Rybrevant联合疗法组（429人）与Tagrisso单药组（429人），以便进行疗效比较分析，还额外设立了Lecraza单药组（216人）。结果显示，Lecraza单药组的mPFS为18.5个月，比Tagrisso单药组的16.6个月长约两个月。
此前，在为获得Lecraza单药疗法批准而开展的“LASER 301”临床试验中，Lecraza以20.6个月的mPFS，相比Tagrisso在“FLAURA 1”试验中18.9个月的mPFS，展现出约两个月的PFS延长效果。Cho教授解读称：“显然，Lecraza并不逊于Tagrisso”，“同样因为进行了高频率的MRI和CT检查，才取得了优于20.6个月的效果。”
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他表示：“J&J也将在明年第一至第二季度就Lecraza单药疗法提交NDA”，“届时将把LASER 301的数据与MARIPOSA试验中Lecraza单药组的数据合并后提交申请。”目前，Lecraza单药疗法已在韩国获批作为一线治疗药物，正努力纳入国民健康保险给付范围。为此，在医保给付落实之前，Yuhan Corporation正实施向患者免费提供Lecraza的“同情用药计划（EAP）”。截至当天，参与EAP的患者人数已超过500人，Yuhan Corporation方面预计，按当前趋势，年内获支持的患者人数将超过1000人。
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