减肥药的“包治百病”梦…GLP-1相继展开阿尔茨海默病和肝病临床试验
原本用于治疗2型糖尿病的药物
因减重效果显著而备受关注，正转向肥胖治疗
已证实可预防心血管疾病并治疗1型糖尿病
尝试拓展至阿尔茨海默病和NASH治疗领域
通过治疗主要疾病有望纳入医保吗
作为2型糖尿病和肥胖治疗药物而迅速扩大全球市场的胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）药物，继心血管疾病之后，正不断尝试向1型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默型痴呆等多种疾病领域扩展。由于这些疾病尚未开发出根本性治疗药物，未被满足的医疗需求（un‑met needs）很高，业界期待相关市场有望实现爆发式增长。
GLP‑1被证实具有促进胰岛素分泌、降低血糖的效果后，最初被开发为2型糖尿病治疗药物。但随着其抑制食欲、减缓胃内容物排空速度的作用被确认，适应症扩展到了肥胖，最近甚至证实具有预防心血管疾病的效果。
开发GLP‑1类药物“Wegovy（成分名 Semaglutide）”的诺和诺德，上月公布的“SELECT”临床试验结果显示，作为预防主要不良心血管事件（MACE）的标准治疗辅助药物，Semaglutide可使给药组的MACE发生率降低20%。另一种GLP‑1类糖尿病·肥胖治疗药物“Mounjaro（Tirzepatide）”的开发企业礼来公司，则通过“SURMOUNT‑MMO”临床试验，计划验证Tirzepatide是否能够降低因心血管疾病导致的死亡率。该试验于去年10月启动，预计2027年公布结果。
与生活方式为主要病因的2型糖尿病不同，有分析指出，因遗传等问题发病的1型糖尿病中，GLP‑1治疗药物也可能发挥疗效。1型糖尿病是一种疑难疾病，由于遗传因素等原因，免疫细胞攻击并破坏胰腺β细胞，导致无法分泌胰岛素。由于缺乏根本性治疗方法，患者一生都必须注射胰岛素。尽管去年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的“Tezielt（Teplizumab）”可以延缓发病，但仍谈不上是根本性治疗药物。
根据美国纽约州立大学布法罗分校研究团队近日在国际学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的论文，如果向10名早期1型糖尿病患者投予Semaglutide，即便不额外注射胰岛素，其主要生物标志物——糖化血红蛋白（HbA1c）水平也得以维持。研究开始前，这些患者的糖化血红蛋白平均水平为11.7%，远高于正常范围的4%至6%，一直在持续注射基础和餐时胰岛素。
然而，这些患者在接受Semaglutide治疗后，均在3个月内完全停用了餐时胰岛素，其中7人在6个月内连基础胰岛素也停用了。即便如此，其糖化血红蛋白平均值在6个月时为5.9%，12个月时为5.7%，均回到正常范围。研究团队解释称，即便是1型糖尿病患者，体内仍在一定程度上储备着胰岛素，而Semaglutide可刺激β细胞分泌这部分胰岛素，从而在无需额外注射胰岛素的情况下维持糖化血红蛋白水平。
更进一步，业界甚至寄望通过GLP‑1药物实现对痴呆的治疗。诺和诺德于2021年5月在韩国、美国、日本等地启动了旨在验证Semaglutide改善阿尔茨海默型痴呆效果的“EVOKE”三期临床试验，计划于2025年至2026年完成。该试验也在韩国同步开展，韩国国内临床负责人、建国大学医院神经内科教授 Han Seolhee 表示：“糖尿病和阿尔茨海默型痴呆的共同重要致病机制都是脑部炎症，我们的设想是，通过这一机制可以消除导致痴呆的主要原因——淀粉样蛋白β（Aβ）的毒性”，“我们期待能够清除在Aβ大量沉积后出现的氧化应激和神经炎症。”
之所以向其他疾病扩展具有重要意义，是因为这有望成为今后打开医保报销大门的关键。目前在美国，大多数商业保险公司并未将肥胖治疗药物纳入报销范围，公共医疗保险Medicare更是从法律上被禁止给予报销。但如果能证实对心血管疾病、NASH、痴呆等各类与肥胖相关并发症具有疗效，医保报销这一难关有望顺利突破，市场需求也将呈几何级数增长。
在韩国国内，除2型糖尿病和肥胖以外，GLP‑1药物的适应症开发主要集中在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗领域。由于全球大型制药企业接连在该领域的药物开发中遭遇失败，NASH一度被称为“大型制药企业的坟墓”，但随着 Madrigal Pharmaceuticals 开发的“Resmetirom”进入FDA审批程序，市场期待正在升温。
由 Hanmi Science 战略企划室室长（兼 Hanmi Pharm 社长） Lim Juhyun 牵头、以“H.O.P（Hanmi肥胖管线）”项目为平台，目标在2025年前推出基于GLP‑1、针对韩国人特点的个体化肥胖药物的Hanmi Pharm，在这一领域走在最前列。该公司已将兼具GLP‑1和可提高体内能量代谢量的胰高糖素（GCG）双重作用机制的“Efinopegdutide”技术出口给MSD（美国默克），目前正在进行2b期临床试验。同时，将其与可刺激胰岛素分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体结合的三重作用药物“Efocipegtrutide（LAPS Triple Agonist）”也在开展2期临床试验。
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Dong‑A ST 计划在今年下半年提交其向美国子公司 NeuroBo Pharmaceuticals 转让技术的、GLP‑1与胰高糖素双重作用NASH·肥胖治疗药物“DA‑1276”的临床试验计划（IND）。通过增加GLP‑1的G蛋白偶联受体119（GPR119）作用机制开发的、兼具NASH与2型糖尿病适应症的治疗药物“DA‑1241”也在进行2期临床试验，近期已开始给首位受试者给药。由 Yuhan Corporation 向 Boehringer Ingelheim 技术出口的“YH25724”也于近期启动了1期临床试验。
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