口服阿尔茨海默病药物“AR1001”
基于PDE5抑制的多重机制
在Ⅱ期临床中显示显著疗效
Ⅲ期聚焦轻度患者与高剂量组疗效验证
随着海外相继推出抗体类阿尔茨海默病治疗药物，人们对攻克痴呆症的期待不断升温。在国内也展开激烈研发竞争的背景下，开发口服型阿尔茨海默病治疗药物“AR1001”的Aribio继在美国之后，又在韩国获得全球Ⅲ期临床试验“Polaris-AD”临床试验计划（IND）批准，被寄予成为“首个国产阿尔茨海默病治疗药物”的厚望。
Aribio于29日获得韩国食品医药品安全处批准，在国内开展AR1001的Ⅲ期临床试验IND。该试验计划以包括韩国150人、美国600人、欧洲400人、中国100人在内的共1250名受试者为对象进行。美国方面已于去年获得食品药品监督管理局（FDA）IND批准，目前正在对患者进行给药。欧洲和中国也在准备提交IND申请。
AR1001旨在成为通过多重作用机制发挥疗效的口服阿尔茨海默病治疗药物。据称，该药通过强效抑制磷酸二酯酶5型（PDE5），具有抑制阿尔茨海默病进展并提高患者记忆力和认知功能的功效。其作用机制主要有三方面。首先，它抑制被视为阿尔茨海默病核心因素之一的淀粉样蛋白β（Aβ）在细胞内的生成。目前阿尔茨海默病治疗药物的主流——抗体治疗药物，是通过清除在大脑中堆积并释放到细胞外的Aβ来发挥作用，而AR1001则不同，它是合成药物（化学药物），分子结构较小，能够进入细胞内，通过自噬（autophagy）清除Aβ并抑制其累积。
此外，在同样的细胞内，该药还通过激活脑神经细胞内的信号传导通路（CERB），抑制由毒性细胞引发的神经细胞凋亡，并促进新细胞的生成。在细胞外也存在作用机制。通过激活参与细胞增殖或分化的Wnt信号传导体系，使神经递质充分发挥作用，从而提高突触可塑性。
二期结果一度陷入争议……公司方面称：“二期属探索性试验……已确定患者群体与剂量”
今后随着阿尔茨海默病患者持续增加，阿尔茨海默病治疗药物市场也被看好将实现快速增长。根据世界卫生组织（WHO）数据，全球阿尔茨海默病患者预计将从2019年的5500万人，增至2030年的7800万人、2050年的1亿3900万人。阿尔茨海默病治疗药物市场方面，据制药专业调研机构Cortellis预测，将从2020年的16亿美元（约2.12万亿韩元）增长至2030年的57亿美元、2050年的200亿美元（约26.5万亿韩元），年均增长率约为29%。
全球大型制药企业也在通过开发Biogen和Eisai的“Aduhelm”“Leqembi”、Eli Lilly的“Donanemab”等产品，努力抢占市场先机。Biogen和Eisai在上月克服Aduhelm失败的阴影，继今年1月获得FDA加速批准后，又成功获得Leqembi的正式批准。在日本，该药也已通过厚生劳动省专家审查程序，舆论认为不久后将作出最终批准决策，在韩国，由于已于今年6月提交了上市许可申请，外界预计也将在不久后在国内上市。
在这种形势下，目前国内在研管线中临床阶段最为领先的AR1001备受期待。公司方面表示，在此前的Ⅱ期临床中，30毫克单药给药组的首要有效性指标“阿尔茨海默病评定量表（ADAS）-认知分量表（Cog）13”得分在第26周提高3.5分、第52周提高5.8分，尤其是在轻度（mild）患者群体中提升幅度高达8.7分，因此也期待Ⅲ期临床能够取得良好结果。
不过，针对Ⅱ期临床，也有批评指出，即便在试验组中出现了一定程度的疗效，但未能验证与对照组之间具有统计学意义的差异。对此，Aribio副社长Ha Jaeyoung强调：“Ⅱ期临床是为了寻找在何种剂量、针对何种患者，药物反应更佳的探索性阶段。”他表示：“Ⅱ期中将患者范围设定为轻度至中度（moderate），剂量为10毫克和30毫克全部给药，旨在寻找目标人群”，并解释称：“在轻度患者和高剂量组中效果显著，而各组之间不良反应并无具有统计学意义的差异。”由于明确锁定了“轻度患者+高剂量”这一目标群体，“Ⅱ期一结束，我们就将其视为令人鼓舞的结果，认为Ⅲ期按这一方案推进即可”。
David Grilly Aribio 首席医疗官（CMO）在今年3月28日至4月1日于瑞典举办的 2023 阿尔茨海默病和帕金森病大会（2023 AD&PD）上，就 AR1001 的Ⅱ期临床生物标志物分析进行发表。图片由 Aribio 提供
View original image本次Ⅲ期临床实际上将以55至80岁、处于痴呆前阶段的轻度认知障碍（MCI）患者或轻度阿尔茨海默病患者为对象，采用投予AR1001 30毫克的方式进行。首要有效性指标也进行了调整。将Ⅱ期临床中的首要指标ADAS-Cog13，改为“痴呆临床评定量表（CDR）-分框总分（SB）”。CDR-SB是美国食品药品监督管理局（FDA）在阿尔茨海默病新药指南中提出的最适合作为首要指标的量表，被认为相比ADAS-Cog能够更立体地评估认知功能。由于其他主要阿尔茨海默病新药也都将CDR-SB作为首要指标，本次试验被视为一场真正意义上的正面较量。
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