成功将痴呆脑细胞变化可视化：“有望实现早期诊断”

Published 17 Apr.2023 10:57(KST)

基础科学研究院观测到活性星形胶质细胞变化
利用PET拍摄到乙酸代谢下降现象

韩国国内研究团队开发出一项影像拍摄技术，可以确认阿尔茨海默型痴呆患者脑细胞发生的变化。作为超高龄化时代健康和福利最大敌人的痴呆症，其早期诊断和治疗迎来了利好信号。

基础科学研究院（IBS）17日表示，由认知与社会性研究团团长 Lee Changjun 率领的研究团队，与延世大学世福兰斯医院核医学科教授 Yoon Mijin、韩国科学技术研究院（KIST）脑科学研究所责任研究员 Ryu Hoon 研究团队合作，成功实现了对阿尔茨海默型痴呆大脑中出现的反应性星形胶质细胞，以及由此引起的神经元代谢下降进行可视化成像。

阿尔茨海默病患者的PET影像以及随11C-乙酸和18F-FDG摄取变化而出现的认知功能相关性。图片来源 IBS提供

作为老年性痴呆的代表性原因之一，阿尔茨海默型痴呆被广泛认为会伴随脑部炎症反应。在脑部炎症反应发生时，最先出现的现象之一，是大脑中数量最多、呈星形的非神经细胞——星形胶质细胞（Astrocyte）的体积和功能发生变化，即所谓的反应性星形胶质细胞化（Reactive astrogliosis）。

研究团队在此前研究中已经证实，反应性星形胶质细胞通过表达单胺氧化酶B（MAO-B）酶，由腐胺（Putrescine）生成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA），从而导致记忆力下降。最近，研究团队又确认了星形胶质细胞内负责生成尿素的“尿素循环”确实存在，并阐明了被激活的尿素循环会促进痴呆进程。

然而，尽管反应性星形胶质细胞在临床上具有如此重要性，但在临床层面上，尚未开发出能够有意义地将这一细胞影像化，从而用于观察和诊断的脑神经影像技术。

研究团队利用碳-11乙酸（11C-acetate）和氟-18氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）联合进行的正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）成像，证明可以在阿尔茨海默患者体内，将反应性星形胶质细胞以及由此引起的神经元葡萄糖代谢下降以影像形式呈现。PET是通过测量选择性结合于特定物质的放射性药物所发射的正电子，来显示人体生理、化学及功能状态的三维影像技术。11C-acetate通过对吸收示踪物质乙酸的细胞进行成像，主要用于癌症诊断；18F-FDG则通过追踪葡萄糖，用于监测大脑活动。

研究人员通过对反应性星形胶质细胞诱导动物模型进行PET影像拍摄后发现，反应性星形胶质细胞化会激活反应性星形胶质细胞的乙酸代谢，并抑制周围神经元的葡萄糖代谢。结合PET影像，以及免疫组织化学和电生理学方法在内的多角度分析，研究团队进一步揭示，乙酸会促进反应性星形胶质细胞化，诱导腐胺和GABA的生成，从而引发痴呆。

通常被称为“食醋”主要成分的乙酸，在星形胶质细胞中起到能量来源的作用。研究发现，通过在星形胶质细胞中特异性表达的单羧酸转运体1（Monocarboxylate transporter 1，MCT1），反应性星形胶质细胞会过量吸收乙酸，从而进一步加剧反应性星形胶质细胞化。此外，研究还确认，在处理了有毒物质β-淀粉样蛋白的星形胶质细胞中，乙酸会促进诱导反应性星形胶质细胞化和尿素循环活化，并由此促进腐胺和GABA的生成。

相反，当抑制反应性星形胶质细胞化或抑制MCT1的表达时，星形胶质细胞的乙酸代谢以及周围神经元的葡萄糖代谢都会恢复至正常水平。这种代谢变化在多种阿尔茨海默动物模型以及实际阿尔茨海默患者中同样被发现，而且代谢变化越严重，阿尔茨海默患者的认知功能下降也越明显。

迄今为止，β-淀粉样蛋白被认为是痴呆的主要致病原因。然而，以其为靶点的PET影像在临床患者诊断中存在局限，以清除β-淀粉样蛋白为目标开发的痴呆治疗药物迄今也全部失败。

本次研究表明，利用11C-acetate和18F-FDG的PET成像，可在临床层面对反应性星形胶质细胞及功能受抑制的神经元进行诊断，为阿尔茨海默型痴呆的早期诊断提供了新的可能性。更重要的是，通过阐明由乙酸和MCT1转运体介导的反应性星形胶质细胞化促进机制，提出了新的痴呆治疗药物靶点。

研究团队表示：“本研究证明，可以在患者大脑中直接将近年来被视为痴呆核心致病原因的反应性星形胶质细胞可视化，具有重要的学术和临床价值。”团队解释称：“我们不仅揭示了乙酸作为星形胶质细胞能量来源的作用，还发现其能够促进反应性星形胶质细胞化，从而提出了脑疾病中反应性星形胶质细胞化被诱导的全新机制。”

研究团队接着表示：“与正常状态不同，反应性星形胶质细胞在代谢上表现出对乙酸的过度吸收。我们发现，这些被吸收的乙酸在促进细胞内炎症反应方面起着关键作用。”并补充称：“通过阿尔茨海默动物模型，我们确认，当抑制作为乙酸迁移通道的MCT1时，会出现相当显著的恢复效果。MCT1有望成为新的阿尔茨海默型痴呆治疗靶点。”