从癌前病变阶段起追踪细胞突变分布
经竞争性进化过程发展为原发癌
克隆追踪有望助力更精准选择靶向抗癌药
[亚洲经济 记者 Lee Gwanju] 韩国本土研究团队首次在全球范围内揭示了正常胆囊细胞演变为胆囊癌的全过程。预计这将有助于为胆囊癌患者选择更为有效的靶向抗癌药物。
盆唐首尔大学医院血液肿瘤内科 Kim Jiwon、Kang Minsu 教授，病理科 Na Heeyoung 教授，以及三星首尔医院病理科 An Sumin 教授研究团队于8日表示，他们公布了正常胆囊上皮细胞经由癌前病变，逐步演化为原发性胆囊癌和转移性胆囊癌的过程。
从左起为盆唐首尔大学医院血液肿瘤内科 Kim Jiwon 教授、Kang Minsu 教授、病理科 Na Heeyoung 教授，以及三星首尔医院病理科 An Sumin 教授
View original image胆囊是浓缩并储存帮助脂肪消化的胆汁的小囊。由此处产生的癌细胞团块被称为胆囊癌。其在全球所有癌症中的平均发病率位列第20位，属于较低水平，但在包括韩国（第8位）、泰国、中国、智利等少数国家中发病率较高。相当一部分病例在病情进展后才被发现，难以根治。
研究团队对2名死于转移性胆囊癌的患者进行了尸检，获取了多处正常组织、癌前病变、原发癌及转移癌病变，启动研究，并在此基础上又追加分析了9名患者。
结果显示，从癌症发生前阶段的癌前病变开始，细胞的突变分布就已经极为多样。单一癌前病变根据构成病变的细胞中突变分布的不同，由多个细胞群（克隆）组成。各个克隆之间相互竞争，获胜的克隆被“选择”，在这一过程中经历了达尔文“进化论”中所谓“适者生存原则”或“选择性横扫”的进化过程，最终转变为原发癌。
由此进化而来的原发癌内部的克隆也会随着时间推移不断获得新的突变，进一步演化为多个新的克隆。随后，通过竞争获胜的克隆被选择，其中一部分再转移至其他器官。在这一过程中，并非单个癌细胞或单个克隆转移至其他器官，而是多个癌细胞或多个克隆同时发生转移；而已转移的癌细胞或克隆同样会经历获得突变→演化为多种不同克隆→竞争阶段等相同过程。
研究团队据此解读称，正因为如此复杂的过程在胆囊癌患者体内持续发生，才导致胆囊癌治疗困难。因此，在治疗胆囊癌时，应尽可能追踪肿瘤克隆在时间和空间上的变化，从而选择最优的靶向抗癌药物，这是最大化治疗效果的方法。
第一作者 Kang Minsu 教授表示：“胆囊癌的代表性基因突变从癌前阶段就已存在，但相当一部分突变仅在部分癌细胞中可以观察到。为了最大化以基因突变为靶点的靶向抗癌药物的疗效，不应仅在癌症基因组数据中确认突变是否存在，而必须追踪携带突变的肿瘤克隆在时间和空间上的变化。”
通讯作者 Kim Jiwon 教授补充称：“通过本次研究，我们得以在更深层次上理解胆囊癌的发生及转移机制，但要将本研究结果真正转化为患者身上的治疗效果，前提是必须开发出多种能够瓦解各类基因突变的新药。对于作出‘遗体捐献’这一艰难决定、使我们得以启动研究的两位患者及其遗属，我在此致以深切的谢意。”
本研究于2018年被教育部选定为韩国型“探索性研究小额资助项目（Small Grant for Exploratory Research）”，并获得为期3年的资助，研究成果已发表在生命医学领域知名国际学术期刊《eLIFE》上。
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