IBS确认阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白β生成机制
[亚洲经济 金奉洙 记者] 基础科学研究院（IBS）10日表示，已阐明被认为是癌症和阿尔茨海默型痴呆主要致病原因的淀粉样蛋白β的形成机制。
纳米医学研究团团长 Chun Jinwoo（延世大学化学系·高等科学院教授）、研究委员 Kwak Minseok（延世大学·高等科学院教授）研究团队与加州大学旧金山分校（UCSF）教授 Jeon Youngwook（纳米医学研究团客座教授）共同开展了此次研究。
研究团队利用纳米技术和细胞工程技术，阐明了在组织发育中发挥重要作用的Notch受体信号激活过程，以及被认为是阿尔茨海默病主要致病因素的淀粉样蛋白β（amyloid-beta, Aβ）的形成机制。Notch信号传导被认为是调节细胞分裂及神经细胞发生的重要细胞间相互作用。错误的Notch信号是多种疾病，尤其是癌症的直接病因。此外，由淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）形成的淀粉样蛋白β会在组织内蓄积，引发神经损伤，被认为与阿尔茨海默病的发病相关。
有趣的是，Notch激活和淀粉样蛋白β形成这两个过程，都是通过存在于细胞膜上的两种不同类型酶对Notch受体及淀粉样前体蛋白进行依次切割（proteolysis）而实现的。因此，阐明这一切割过程中的相关因子并理解其调控机制，对于理解干细胞和组织发育等基本生命现象，以及对癌症、阿尔茨海默病等疾病的预防与治疗都具有重要意义。然而，关于这一顺序切割过程在时空上如何被精确调控的分子机制，以及相关酶的底物特异性，目前相对所知甚少。
研究团队发现，控制细胞间连接的结构——黏着连接（Adherens junctions, AJ）在顺序切割过程中充当决定顺序的空间“开关”，对正常的Notch信号调控至关重要。特别是，他们发现，Notch受体与配体（与受体结合并调节其活性的物质）的相互作用及受体的第一次切割发生在黏着连接结构外部，而第二次切割则发生在黏着连接结构内部。
在激活前，Notch受体的体积大于黏着连接的宽度，因此其进入黏着连接受到限制。与配体结合并开始被激活的Notch受体，首先在黏着连接结构外部被ADAM酶切割，体积缩小后的受体即可进入黏着连接内部。随后，进入黏着连接的Notch受体在其中高浓度募集的γ-分泌酶（γ-secretase）的作用下经历第二次切割，从而完成信号传导的激活。
研究团队利用一种可以向特定受体施加机械性、时空性刺激的机械遗传学（Mechanogenetics）纳米技术，证实黏着连接会以高浓度募集γ-分泌酶，并阻断尚未经历第一次切割的Notch受体进入。也就是说，黏着连接发挥了防止异常受体—酶相互作用及异常Notch激活的功能。
为验证这一点，研究人员利用CRISPR-Cas基因编辑技术，去除构成黏着连接结构并在维持细胞间相互黏附中发挥关键作用的钙黏蛋白（Cadherin）蛋白的表达，结果确认此时Notch信号无法被激活。此外，当抑制发育中小鼠大脑神经干细胞的钙黏蛋白表达时，干细胞异常快速地分化为神经元。由此证实，经由黏着连接调控的Notch信号过程参与了神经系统的发育。
进一步地，当在表达淀粉样前体蛋白的细胞中抑制黏着连接的形成时，研究人员发现生成的淀粉样蛋白β的量有所减少。这表明，通过调控蛋白质的切割过程，可以抑制被认为是阿尔茨海默病主要病因的淀粉样蛋白β的形成。
Jeon Youngwook 教授表示：“我们首次提出了关于Notch信号激活及淀粉样蛋白β形成所需蛋白质顺序切割过程的新型分子与细胞学机制。本次研究是IBS纳米医学研究团·延世大学高等科学院与UCSF在联合研究中开发的机械遗传学纳米技术，成功应用于细胞信号传导研究的成果。”
研究委员 Kwak Minseok 称：“本研究有望在今后针对异常细胞信号传导的癌症相关研究，以及通过抑制淀粉样蛋白β形成来研发阿尔茨海默病治疗药物方面作出重要贡献。我们计划通过调控Notch信号，开发能够精确模拟神经系统发育过程的脑类器官，并以此扩展研究。”
本次研究结果已于去年12月2日在线发表在国际学术期刊《Nature Cell Biology》（《自然·细胞生物学》，影响因子28.82）。
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