开发新一代 CAR-NK 平台…在胰腺癌转移模型中验证疗效，制备工艺亦获改进
由韩国国内联合研究团队开发出一种新一代嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）平台，有望克服一直被视为实体瘤免疫细胞治疗最大难题的“抗原脱落（antigen shedding）”。
该平台在回避肿瘤细胞通过切割并将靶抗原释放入体液、从而欺骗治疗细胞的所谓“诱饵效应（decoy effect）”的同时，还提出了在肿瘤微环境中长期维持杀伤力的设计原理，被期待成为实体瘤 CAR 治疗的实质性突破口。
下一代CAR-NK治疗药物开发策略示意图。通过在既有慢病毒载体基础上加以改进的mRNA平台，既可规避免疫肿瘤细胞分泌的可溶性MSLN，又能高速筛选出最有效的CAR（part1）；随后将其制备为稳定的环状RNA，从而大幅提升抗肿瘤效能和持续性（part2）。图及说明 研究团队提供
View original imageLee Changhan 首尔大学医学院教授研究团队与 Jang Mihui 韩国科学技术研究院（KIST）博士研究团队通过与美国 UCI Therapeutics 的联合研究，于15日表示，他们开发出一种对抗原脱落具有耐受性的（shed-resistant）间皮素 CAR-NK 平台。
研究结果已发表在国际学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（《信号转导与靶向治疗》）上。
间皮素（MSLN）在胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤等实体瘤中高表达，被视为极具前景的靶点，但存在抗原易被切割脱落、可溶性间皮素（solMSLN）增加的问题。该物质会优先结合治疗细胞上的 CAR，从而干扰其对真实肿瘤细胞的攻击，大幅降低既有 CAR 治疗的疗效。
突破“诱饵效应”的新型结合体…在肿瘤环境中维持杀伤力
研究团队通过在人源初代自然杀伤细胞（NK）中直接比较候选分子、进行高速功能筛选，发掘出新型单链可变片段（scFv）CLMS10。该结合体靶向的位置靠近肿瘤细胞膜，且与抗原被切割的区域重叠，旨在减少可溶性抗原优先截获治疗细胞的现象。
在此基础上，研究团队将基于环状 RNA（circRNA）的 CAR 表达与白细胞介素-21（IL-21）的同步装载相结合，大幅降低了在肿瘤微环境中反复攻击时出现的功能衰减与 CAR 表达下降。尤其是在模拟癌相关成纤维细胞（CAF）大量分泌可溶性抗原的真实肿瘤环境条件下，验证了 CAR-NK 细胞仍能稳定清除肿瘤细胞。
关键在于持续性。以往基于慢病毒载体的 CAR-NK 虽然疗效较强，但制备工艺复杂；而此次的平台采用 circRNA 方式，在保证疗效的同时兼顾了制备简便性与可扩展性。
在转移性胰腺癌模型中获验证…实体瘤 CAR 治疗范式或将改变
研究团队在转移性胰腺癌动物模型中验证 IL-21 增强型 circCAR-MS10-NK 细胞时发现，该细胞在展现出与传统慢病毒载体 CAR-NK 相似抗肿瘤效能的同时，制备可行性更优。
这被认为意义重大，因为这是首个同时解决实体瘤 CAR 治疗迄今遭遇的两大瓶颈——可溶性抗原引发的诱饵效应以及在肿瘤微环境内持续性不足——的设计策略。
Lee Changhan 首尔大学医学院教授与 Jang Mihui KIST 博士表示：“我们通过结合位点设计与 RNA 平台，同时克服了在实体瘤治疗中反复导致失败的抗原脱落问题。今后这一平台有望从胰腺癌拓展至多种间皮素高表达实体瘤，成为下一代细胞治疗平台。”
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