导入CAR基因的星形胶质细胞清除淀粉样蛋白……免疫治疗新路径
提出了一种新的治疗策略，使脑细胞能够直接识别并清除被认为是阿尔茨海默病主要致病物质的淀粉样蛋白β（Aβ）。这是将原本用于免疫细胞治疗的嵌合抗原受体（CAR）技术应用于脑细胞的一种方式，被评价为不同于既往抗体治疗的新路径。
美国华盛顿大学圣路易斯医学院研究团队在星形胶质细胞（astrocyte）中导入CAR基因，以清除淀粉样蛋白β的治疗策略（CAR-A），并于6日（韩国时间）在国际学术期刊《科学》（Science）上发表了相关研究结果。
研究团队让被设计为可识别淀粉样蛋白β的CAR基因在星形胶质细胞中表达，从而使这些细胞能够在大脑中直接寻找并清除淀粉样蛋白沉积物。
在阿尔茨海默病小鼠模型实验中，经过基因改造的星形胶质细胞清除淀粉样蛋白β的能力显著提高，脑内沉积量也大幅减少。尤其是在疾病早期仅进行一次治疗，就表现出预防淀粉样病变形成的效果。
研究团队还通过单细胞核RNA分析确认，CAR-A治疗不仅作用于星形胶质细胞，还能诱导其与小胶质细胞协同，从而增强神经胶质细胞对淀粉样蛋白病理的应答。
超越抗体治疗，拓展至“基因·细胞治疗”
专家指出，该研究的意义在于，将以抗体治疗为中心的阿尔茨海默病治疗策略拓展到了细胞和基因治疗领域。
首尔大学先进融合学部及药学系教授 Kim Chanhyeok 向韩国科学技术媒体中心表示：“围绕在阿尔茨海默病治疗中采用清除淀粉样蛋白β的策略，长期以来存在争议，但近期多种抗体治疗药物在临床上显示出疗效，正逐渐成为重要的治疗支柱。”
实际上，近年来，lecanemab和donanemab等抗体治疗药物在早期阿尔茨海默病患者中被证实具有延缓疾病进展的效果，并据此获得了批准。不过，这类药物需要高剂量给药，且有部分患者报告出现脑炎症等不良反应，其安全性问题一直受到关注。
Kim教授表示：“此次研究并非使用抗体，而是向星形胶质细胞导入CAR基因，使其能够直接识别并清除淀粉样蛋白β，是一种对细胞进行重新程序化的基因治疗策略，在这一点上与既有方法存在差异。”
他还评价称：“CAR技术主要应用于癌症治疗和自身免疫性疾病，此次尝试将其拓展到退行性脑疾病治疗领域，也具有重要意义。”
“距临床应用仍有诸多关卡”
不过，也有观点指出，由于研究仍处于动物实验阶段，要真正发展为临床治疗手段，仍有许多技术壁垒亟待跨越。
尤其是如何跨越血脑屏障（BBB），将基因递送到特定脑细胞，这一技术难度极高。此外，还需要对长期安全性、递送效率以及细胞选择性等方面开展进一步研究。
Kim教授指出：“在小鼠模型中完成概念验证本身具有意义，但若要真正走向人体临床，递送技术和长期安全性验证是必不可少的”，并称“目前尚缺乏与既有抗体治疗药物在疗效和安全性方面进行直接比较的数据，这也是一大局限。”
尽管如此，他仍评价说：“作为一项将CAR为基础的基因和细胞治疗策略应用于阿尔茨海默病治疗的研究，具有为今后研究方向提供指引的意义。”
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