高丽大学研究团队阐明调控血红蛋白转换的关键因子 LDB1
首次确认了将胎儿时期使用的血红蛋白转换为成体型的“转换开关”核心蛋白质。外界评价认为，这为拓展疑难遗传性贫血的治疗策略提供了新的分子靶点。
韩国研究财团23日表示，高丽大学医学院教授 Jeon Taehoon 研究团队阐明了在红细胞生成过程中，调控“血红蛋白转换（hemoglobin switching）”、即改变血红蛋白类型的核心蛋白质 LDB1 的作用。
哺乳动物红细胞分化过程中，胎儿型血红蛋白（HbF，α₂γ₂）在出生后转变为成体型血红蛋白（HbA，α₂β₂）的示意图。成体阶段，BCL11A、CBFA2T3、SOX6 等抑制 γ-珠蛋白的表达，从而诱导这种转变。图片与说明由高丽大学 Jeon Taehun 教授提供。
View original image血红蛋白转换是指从胎儿期发育到成体期过程中，血红蛋白种类发生变化的现象。如果这一过程不能正常进行，成体型血红蛋白生成就会减少，从而引发如β-地中海贫血（β-thalassemia）等遗传性贫血。不过，迄今为止，能够统筹调控这一过程的“上位因子”尚未被明确揭示。
研究团队构建了在红系祖细胞中选择性缺失 LDB1 蛋白的小鼠模型，确认了 LDB1 是一种转录激活因子，可直接促进抑制胎儿型血红蛋白的相关基因表达。
实验结果显示，在缺失 LDB1 的细胞中，BCL11A、CBFA2T3、SOX6 等抑制胎儿型血红蛋白的基因表达大幅下降，而胎儿型血红蛋白则过度增加了50倍以上。同时，活性氧（ROS）水平上升约10倍，诱导红系祖细胞发生细胞凋亡，正常的红细胞分化无法进行。
实际上，LDB1 缺失小鼠的红细胞数量较正常水平减少到10%以下，并在出生后7日内全部死亡。这再现了在β-地中海贫血患者中观察到的造血障碍等类似病理生理特征。
正常与缺失 Ldb1 的红细胞前体细胞分化过程比较。缺失 LDB1 时，Bcl11a 等抑制基因的表达下降，胎儿型血红蛋白过度维持，并因活性氧增加和细胞凋亡导致红细胞成熟被中断。图像提供及说明 高丽大学 Jeon Taehoon 教授供图。
View original image本研究的核心在于证明 LDB1 并非单纯的辅助蛋白，而是能够同时调控包括 BCL11A 在内多种关键基因的“上位调节者”。如果说既有治疗策略多集中于单一基因靶点，那么本研究则提出了一条可以整体性控制血红蛋白转换的调控通路。
Jeon Taehoon 教授表示：“我们确认了 LDB1 是主导血红蛋白由胎儿型向成体型转换的关键调节因子”，“这一发现可拓展为一种下一代治疗策略，即在目前用于治疗β-地中海贫血的基因编辑药物 Casgevy 的主要靶基因 BCL11A 之外，同时调控多种与转换相关的基因”。
Casgevy 是利用成簇规律间隔短回文重复序列-CRISPR 相关蛋白9（CRISPR-Cas9）基因编辑技术开发的全球首个基因编辑治疗药物，已于2023年获得美国食品药品监督管理局（FDA）和英国药品和健康产品管理局（MHRA）的批准。该药物被评价为只需一次治疗即可替代终身输血的创新疗法，但也存在以单一基因靶点为中心的局限。
本项研究成果在科学技术信息通信部和韩国研究财团推进的中坚研究项目资助下完成，并于本月4日在线发表在生物化学与分子生物学领域国际学术期刊《Redox Biology》上。
研究团队认为，LDB1 缺失小鼠模型有望作为与氧化应激相关的血液疾病——包括β-地中海贫血和线粒体性贫血（sideroblastic anemia）——研究及治疗药物疗效评估的前临床模型加以利用。
此次研究因提出了将疑难遗传性贫血的治疗策略从“单一基因编辑”扩展到“上位转录调控通路调节”的可能性，而在学界引发关注。
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