一种针对基因性肺部疾病治疗而优化的纳米载体在韩国国内被开发出来。
KAIST表示，生物及脑工程学系研究团队在教授 Park Jiho 的带领下，开发出一种可弥补现有信使核糖核酸（mRNA）疫苗用载体局限性的可离子化脂质纳米复合体（ionizable lipocomplex，以下简称 iLPX），并于7日对外公布。
自新冠肺炎（COVID-19）大流行之后，mRNA 疫苗及治疗剂作为应对肺等呼吸道疾病的下一代治疗手段而备受关注。
目前，作为 mRNA 治疗剂的传递载体，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，以下简称 LNP）已实现商业化并被广泛应用。其方式是静脉注射后，在血液中发生颗粒表面的聚乙二醇与血清蛋白之间的置换反应，从而将 mRNA 递送至细胞内。
然而，这一方式在 LNP 的气溶胶化过程中会出现不稳定性，并在肺部微环境中表现出较低的递送效率，存在局限。所谓气溶胶化，是指将水溶液以极微小尺寸分散的喷雾技术。
作为补充方案，针对吸入给药用 mRNA 治疗剂的关注度不断提升，但目前尚无实际用于临床的案例。这也是亟需开展能够克服既有 mRNA 治疗剂吸入给药局限性的 mRNA 载体研究的背景所在。
更重要的是，基于 mRNA 的吸入给药治疗不仅可用于新冠肺炎等感染性疾病，还可应用于哮喘、囊性纤维化、特发性肺纤维化等需要基因治疗的多种疑难性疾病，从而进一步凸显其开发必要性。
研究团队开发的 iLPX 的意义在于，能够解决此前被指出的诸多限制因素。首先，iLPX 是将 mRNA 结合在可离子化脂质体外部的结构形式，具有在气溶胶化过程中仍能维持颗粒结构的优势。
得益于此，它便于吸入给药，并且在肺部微环境中可诱导与肺表面活性物质的相互作用，通过呼吸运动将 mRNA 递送至肺细胞。
（自左起）博士课程研究生 Jang Mincheol、博士课程研究生 Han Junhee、博士课程研究生 Yeom Gyeonghwan、硕士课程研究生 Erinn Fagan、教授 Park Jiho。KAIST 提供
View original image此外，研究团队在综合考虑吸入给药和肺部微环境的仿真环境以及小鼠肺部蛋白表达的基础上，通过多维度筛选过程优化了 iLPX 的组成要素，由此完成了吸入用 mRNA 载体（Inhalation optimized-iLPX，以下简称 IH-iLPX）。
在这一过程中，研究团队比较了气溶胶化前后颗粒的粒径、均一性及 mRNA 负载率，证明了 IH-iLPX 具有远优于对照的气溶胶化稳定性。
研究团队强调，在给予 IH-iLPX 的小鼠中，所诱导的蛋白表达水平比给予 LNP 的小鼠高出26倍。
研究团队还确认，在动物模型中，通过吸入给药的 IH-iLPX 能在肺部特异性地诱导蛋白表达，并能在肺泡（由单层鳞状上皮构成、直径约0.1～0.2毫米的气囊）上皮细胞和支气管上皮细胞中高效递送 mRNA。
同时，基于血液生化分析和组织学检查结果，研究团队确认 IH-iLPX 在肺部及血液环境中不表现出毒性，从而说明 mRNA 不仅能在肺内表达，在生物体安全性方面也具有重大优势。
Park 教授表示：“本研究打破了‘mRNA 必须封装在颗粒内部’的固有观念，通过提出全新结构的颗粒，为此前被认为不可能的吸入型基因治疗打开了大门。研究团队开发的吸入型基因载体，将搭载编码治疗性蛋白质的 mRNA，用于肺部疾病治疗，从而在扩展基因性肺部疾病治疗适用范围方面发挥重要作用。”
另一方面，本次研究在韩国研究财团中坚研究者支援项目的资助下完成。KAIST 生物及脑工程学系博士课程研究生 Jang Mincheol 作为第一作者参与。本研究成果已刊登于纳米技术领域国际学术期刊《ACS Nano》9月3日版。
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