被称为卵巢癌治疗“游戏规则改变者”的“奥拉帕利”（商品名 Lynparza），其耐药患者的特征被韩国本土研究团队揭示，正受到学界关注。这一成果有望为复发性卵巢癌患者的治疗提供新的线索。
![韩国阿斯利康 Lynparza 片剂。[韩国阿斯利康提供]](http://www.asiae.co.kr/news/img_view.htm?img=2021092818055145662_1632819952.jpg)
延世癌症医院妇科肿瘤中心的 Lee Jungyoon 教授、Kim Yuna 讲师，以及延世大学医学院诊断检验医学教室的 Lee Seungtae 教授、Sim Yeeun 研究员团队，通过分析携带 BRCA 基因变异的卵巢癌患者血液中提取的循环肿瘤 DNA，成功确认了对“多聚 ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARP 抑制剂）”表现出耐药性的患者机转。
BRCA 基因突变是卵巢癌的致病原因之一。BRCA 基因本来承担抑制肿瘤的作用，但一旦发生突变，就会诱发卵巢癌。以这一突变为靶点的靶向治疗药物，就是抑制 PARP 蛋白的奥拉帕利。根据治疗效果分析研究，奥拉帕利将卵巢癌 5 年生存率从 38.1%提高到 73.1%，在卵巢癌治疗领域掀起了革命。
不过，奥拉帕利也存在局限性。使用一段时间后会产生耐药性。作为初始治疗使用奥拉帕利的患者中，约有一半在 5 年内出现耐药。已知当基于正常 DNA 信息修复受损 DNA 的同源重组过程、启动 DNA 新双螺旋结构复制的复制分叉、癌细胞为生存而启动的信号传导通路，以及作为 PARP 抑制剂靶点的蛋白等发生问题时，都会诱发耐药。
从左起为延世癌症医院妇科肿瘤中心 Lee Jungyun 教授、Kim Yuna 讲师，延世大学医学院检验诊断学教室 Lee Seungtae 教授、Sim Yeeun 研究员。
View original image研究团队为寻找这类奥拉帕利耐药患者的特征，分析了可从血液中获得的“循环肿瘤 DNA（Circulating Tumor DNA）”。循环肿瘤 DNA 是从癌细胞脱落并漂浮在血液中的物质，不仅能够揭示癌症特征，还可广泛应用于早期诊断、疗效评估、药物耐药机转发掘等多个领域，因而近来备受关注。研究团队首先比较了 29 名在使用奥拉帕利后复发的卵巢癌患者治疗前与复发后血液中的循环肿瘤 DNA。结果显示，在治疗前血液检查中已出现既往已知耐药机转的患者，对 PARP 抑制剂没有反应。同时还发现，复发患者往往同时具有多种耐药机转。
随后，研究团队调查了 PARP 抑制剂先显效却突然失效的原因。结果发现，在复发时点，突变癌细胞的数量和种类均有所增加，89.7%的复发患者出现了治疗前无法发现的新发突变。其中，与细胞周期相关的 ATM、CHEK3、TP53 等基因突变占比超过一半。对比携带与同源重组相关基因突变的患者与未携带者，发现存在此类突变时，复发后的治疗效果和生存率最差。此外，与仅有一种耐药机转的患者相比，同时具备多种耐药机转的患者治疗效果更差。
Lee Jungyoon 教授表示：“根据肿瘤部位不同，治疗前后获取卵巢癌肿瘤组织在很多情况下并不可行，因此在确认奥拉帕利耐药方面存在局限。此次通过从血液中相对容易获得的循环肿瘤 DNA 确认了诱发奥拉帕利耐药的基因突变，从而为复发患者制定新型治疗方案提供了线索。”本研究结果已发表于国际学术期刊《临床癌症研究（Clinical Cancer Research，影响因子 13.801）》。
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