[解读科学]仿细菌尾巴的“分子注射器”……会掀起癌症治疗革命吗

Published 30 Mar.2023 11:05(KST)

Updated 17 Apr.2023 16:30(KST)

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美研究团队成功将治疗药物和基因剪刀直接递送至细胞

能够将治疗物质直接注入人体细胞的“分子注射器”技术已经被开发出来。这意味着有望对由基因突变产生的每一个癌细胞逐一注射药物，将其重新变回正常细胞。该技术既能降低成本、最大化治疗效果，又能将患者的痛苦降到最低，被预期将为整个医学领域带来划时代的变革。尤其是有望进一步精细打磨并拓展CRISPR‑Cas9基因剪刀技术的应用范围。

位于美国马萨诸塞州的霍华德·休斯医学研究所研究团队于当地时间上月29日将相关论文发表在国际学术期刊《自然》(Nature)上。CRISPR基因剪刀目前被视为治疗由基因突变引发、药物或手术无法治愈的癌症等疾病的一种手段。该技术可以识别细胞内基因中存在问题的特定碱基序列，将其切除并替换为正常碱基。问题在于传递技术。必须将酶精准送入带有缺陷基因的细胞中，但以现有技术难以实现。因此，迄今只能用于肝脏、眼睛、血液细胞等较易接近的部位，而大脑、肾脏等部位则无法应用。

为改善这一问题，研究团队将目光投向细菌。部分特殊细菌会利用分子刺针在宿主细胞膜上打孔，将毒素蛋白导入细胞并将其杀死，然后吞噬残骸，研究团队正是利用了这一现象。实际上，中国科学院研究团队去年在一类名为“Photorhabdus asymbiotica”的生物发光细菌中发现了这一分子注射器系统，并在论文中指出该系统可以被复制。这种细菌是线虫类寄生虫从宿主吸收营养的工具。它在被感染昆虫的细胞膜上打孔，注入毒素将其杀死后，再吞噬残余物，分子注射器系统正是其中的核心武器。

研究团队找到了在人体细胞中利用这种细菌特性的方法。他们利用了细菌在向昆虫细胞蛋白注入毒素时如同注射器一般使用的尾纤维（tail fibre）。尤其是借助人工智能蛋白质结构解析程序AlphaFold，对尾纤维的蛋白结构进行了重新设计，使其不是识别昆虫细胞，而是能够识别小鼠或人体细胞。

研究团队利用这样制成的“分子注射器”，在实验室中成功将CRISPR基因剪刀（蛋白质酶）或抗癌治疗物质直接递送到小鼠脑细胞及人体细胞中。尤其是在CRISPR基因剪刀方面，通过该方法递送的数量是目前利用信使核糖核酸(mRNA)作为诱导物质方法的5倍。不过，他们未能成功递送mRNA物质。研究团队正在开展进一步研究，力图在这一点上取得突破。

本次研究成果的起点，与当初发现CRISPR基因剪刀时的思路相似。CRISPR基因剪刀同样是仿照细菌的免疫系统而开发的。细菌为了杀死天敌病毒，会分泌一种能够识别并清除名为CRISPR的特定碱基序列的酶。模仿这一机制，人们开发出了能够识别并编辑人类基因中特定碱基序列的CRISPR基因剪刀。

以色列耶路撒冷希伯来大学计算微生物学教授Asaf Levy表示：“与CRISPR基因剪刀研究初期类似，本次研究成果目前也仅在少数实验室层面开展，对其在微生物生态系统中的作用才刚刚开始理解”，但他同时指出，“这是一项令人惊叹的研究成果，有可能对整个医学领域产生革命性影响”。