延世医科大学 Jung Jaeho、Park Gicheong 教授团队
揭示抗癌药耐药癌细胞机制
与抑制物质联合给药可降低癌细胞生长
当癌症对现有化疗药物不再产生疗效，出现复发或转移时，仍然能够发挥治疗效果的新药候选物质已经被开发出来。
延世大学医学院外科学教室研究团队由 Jung Jaeho 教授和 Park Gicheong 教授领衔，揭示了以往化疗药物无法清除的癌症干细胞的生存原理，并基于此找到能够克服该问题的先导化合物。研究团队于13日表示，本次研究成果已刊登在国际医学期刊《BMC医学》（BMC Medicine，影响因子11.8）最新一期。
对于一般癌细胞，给药化疗药物后，肿瘤微环境恶化，癌细胞会凋亡。然而，在特定患者中，癌症干细胞被激活，表现出对化疗药物的强耐药性。在这种情况下，传统化疗已无法奏效，被归类为难治性癌症。
研究团队首先确认了对化疗药物具有耐药性的癌细胞的生存原理。分析正在接受化疗期间发生复发或转移患者体内采集的癌细胞时发现，存在携带癌症干细胞的化疗耐药性癌细胞。研究还发现，在癌症干细胞中显著升高的蛋白质PMCA通过降低细胞质内钙离子浓度，从而维持其存活。
据此，研究团队开发出用于抑制PMCA的先导化合物（candidate 13）。随后，通过将既有标准化疗药物与该先导化合物联合给药的动物实验，验证了治疗效果。研究人员先将分别对标准化疗药物奥沙利铂（oxaliplatin）、索拉非尼（sorafenib）表现出耐药性并发生复发或转移患者的癌细胞移植入动物模型，仅向肿瘤单独给药各类化疗药物，观察肿瘤体积变化。仅给予奥沙利铂时，平均体积为200立方毫米的肿瘤在20天后增至354.44立方毫米，30天后增至1593.2立方毫米，40天后进一步增至2756.36立方毫米，持续增大。索拉非尼单药给药结果也类似，20天后为365.26立方毫米，30天后为1116.26立方毫米，40天后为2998.77立方毫米，显示出明显的化疗耐药性。
将先导化合物 candidate 13 分别与奥沙利铂（红色标记）和索拉非尼（蓝色标记）联合给药后，与其他对照组不同，肿瘤体积的生长速度明显减缓。延世医疗院提供
View original image接着，在分别将奥沙利铂、索拉非尼与先导化合物联合给药后测量肿瘤体积，发现肿瘤生长速度减缓。对于初始体积为200立方毫米的肿瘤，当联合给予奥沙利铂和先导化合物时，20天后肿瘤体积为254.32立方毫米，30天后为288.41立方毫米，40天后为283.44立方毫米，生长受到抑制。同样地，对于初始体积为200立方毫米的肿瘤，当联合给予索拉非尼和先导化合物时，20天后为274.33立方毫米，30天后为303.14立方毫米，40天后为298.97立方毫米，与单药给药相比，肿瘤体积甚至出现缩小等情况，生长速度显著下降。
本次研究结果不仅可应用于化疗耐药性癌症，也可推广至呈现干细胞性癌症特征的其他难治性癌症，因为当肿瘤微环境恶化时，这些癌细胞同样通过调节细胞质内钙离子浓度来逃避免于凋亡。Jung Jaeho 教授表示：“通过本研究，我们确认了为治疗化疗耐药性癌症而将既有化疗药物与先导化合物（candidate 13）同时给药的效果”，“今后也将持续开展面向难治性癌症治疗药物的研究。”
研究团队已基于本次研究内容在国内外提交专利申请。此外，为推进抗癌药物开发，研究团队已向国内企业“Veravus”和位于美国波士顿的企业“CKP Therapeutics”转让相关技术，加快挖掘更多先导化合物的进程。以研究团队为中心，延世医疗院正与国内外企业持续开展合作研究，并为进一步的技术转移和在临床一线实现商业化做准备。本次研究成果还入选浦项工科大学生物学研究信息中心（BRIC）“让韩国闪耀的人们”栏目。
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