细胞内胆固醇堆积会引发衰老
首尔大学研究团队揭示胆固醇诱导衰老机制
体内胆固醇水平过高会通过心脏病等多种心血管疾病对健康产生负面影响。通过大量流行病学调查，人们已经充分认识到，这类胆固醇异常同样出现在衰老及多种衰老相关疾病中，但其因果关系仍然成谜。近期，国内一项研究新近揭示了胆固醇诱导衰老的作用机制，为破解这一难题提供了重要线索。
首尔大学7日表示，生命工学系研究团队由 Kang Chanhee 教授和 Kim Jinhong 教授领衔，已经阐明了引发细胞衰老及衰老相关炎症反应的胆固醇，其调控方式与作用原理。
细胞衰老（cellular senescence）是指正常细胞在受到应激后，永久停止分裂并分泌多种炎症因子的现象。随着研究发现，衰老细胞的积累是癌症、心血管疾病、退行性疾病等多种衰老相关疾病的主要致病因素之一，以衰老细胞为靶点的技术（senotherapy：衰老细胞靶向治疗）正作为下一代抗衰老药物候选方案而在全球范围内备受关注。
具有代表性的案例包括：2022年美国国立卫生研究院（NIH）启动的大型研究项目“细胞衰老网络（SenNet，规模达1.25亿美元）”，以及亚马逊创始人 Jeff Bezos 大举投资以细胞衰老为基础开发治疗药物的公司 Altos Labs。虽然以衰老细胞为靶点被视为“人类对抗衰老战争”中取得胜利的关键线索，但要实现这项技术的商业化，还需要对衰老细胞的特性进行更为深入的理解，并阐明其可控方式。
研究团队注意到，尽管衰老细胞已经不再分裂，却仍维持着高度活跃的营养—能量代谢通路。研究人员全新发现，这一衰老细胞特性是由细胞内被称为“分解工厂”的溶酶体中特异性积累的胆固醇所调控。研究还证实，当抑制这一通路时，可以大幅削弱衰老细胞分泌有害炎症诱导因子的能力。
多种诱导细胞衰老的应激在促进衰老细胞内胆固醇代谢的同时，还会将胆固醇外排因子ABCA1在细胞内的位置由细胞膜转移至溶酶体。定位于溶酶体的ABCA1作为溶酶体胆固醇输入因子发挥作用，促使胆固醇在溶酶体内积累并形成溶酶体膜微区。溶酶体膜微区增强营养—能量代谢通路主要调节因子mTORC1的活性，并通过促进炎症诱导性分泌因子的生成，引发慢性炎症和衰老。图片由首尔大学提供
View original image研究团队还利用自主开发的“超高速溶酶体分析技术”，鉴定出了在衰老细胞溶酶体内胆固醇积累机制中发挥核心作用的因子 ABCA1。积累的胆固醇会引起溶酶体结构的特异性变化，从而促进营养—能量代谢通路调控因子之间的相互结合，并诱导其异常激活。研究同时验证，通过调控 ABCA1 的活性来调节衰老相关炎症因子的产生，可显著缓解典型衰老相关疾病——骨关节退行性关节炎的症状。
Kang Chanhee 教授表示：“本次研究的意义在于，通过调控细胞衰老，揭示了长期以来笼罩在迷雾中的胆固醇诱导衰老机制。我们今后将以此为基础，致力于制定高效的衰老细胞靶向策略。”他还称：“溶酶体特异性胆固醇的积累，也可能发生在营养—能量代谢通路异常调控已经被充分报道的癌细胞中。”
Kim Jinhong 教授也表示：“针对溶酶体特异性 ABCA1 的活性抑制剂，有望成为由衰老相关炎症反应引发的骨关节退行性关节炎的高效治疗药物。由于该抑制剂是以衰老这一基本单位——细胞衰老为靶点，因此其被开发为更广泛衰老相关疾病治疗药物的可能性同样很高。”
本研究成果已发表在代谢领域国际学术期刊《自然·代谢》（Nature Metabolism）。
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