揭示调控白血病抗癌药反应的分子机制：“攻克耐药找到线索”

研究团队揭示了靶向抗癌药物杀死癌细胞的原理。外界期待，若利用这一原理，可望提高治疗靶向抗癌药耐药患者的效果。

KAIST表示，由生命科学系教授 Lim Junghoon、议政府乙支大学医院血液癌中心教授 Kim Donguk、蔚山科学技术院（UNIST）教授 Kim Hongtae 参与的联合研究团队，已阐明一种调节慢性粒细胞白血病抗癌药物反应的新型分子机制，并于23日对外公布。

慢性粒细胞白血病是由于造血干细胞的基因异常，产生异常蛋白“BCR::ABL1”而发生的疾病。“BCR::ABL1”向细胞发出生长信号，被认为是癌细胞持续增殖的主要原因。

靶向抗癌药物作为抑制该蛋白的标准治疗手段被广泛应用。但部分患者由于药物耐受或治疗反应较低，导致利用靶向抗癌药物的治疗存在局限。

围绕这一问题，联合研究团队关注抗癌药对细胞内蛋白质生成过程的影响，并证实在抗癌药投入后，负责合成蛋白质的核糖体（Ribosome）运行被打乱、相互碰撞，从而出现“核糖体碰撞”现象。在这一过程中，细胞内部产生强烈应激反应，最终导致癌细胞自我毁灭。

“ZAK”蛋白被锁定为感知核糖体碰撞的核心传感器。尤其是，联合研究团队发现，ZAK蛋白在平时与AKT信号（调节细胞生存、生长、增殖、代谢及迁移的信号传导通路）结合，发挥帮助癌细胞生长的“助推者”作用；但一旦启动靶向抗癌药治疗，它又会转而监测核糖体碰撞，摇身一变成为引导癌细胞走向死亡的“监视者”。

这是全球首个证实ZAK蛋白在癌症发生进展和治疗过程中发挥截然相反作用的研究案例。

联合研究团队还通过分析来源于白血病患者的癌细胞，对上述机制进行了验证。结果显示，若使用能增加核糖体碰撞的药物，抗癌效果会得到提升；相反，当ZAK功能下降时，抗癌药的反应性会降低。

基于此，联合研究团队认为，ZAK功能减弱或核糖体应激反应不足，可能在靶向抗癌药治疗中诱发耐药。换言之，可依据患者个体的ZAK活化状态预测治疗反应，并据此设计个体化的联合用药策略。

本次研究的意义在于，首次强调了在慢性粒细胞白血病治疗中，核糖体应激信号通路的重要性。联合研究团队预计，今后有望借此提高靶向抗癌药的疗效，并推动新型联合治疗策略的开发。

尤其是，对于因药物耐受而治疗困难的患者，本研究有望为其提供新的治疗可能性。

Lim教授表示：“本研究展示了细胞如何感知异常的蛋白质合成，并将其转化为死亡信号，这一过程对于治疗究竟有多么重要。”

此外，本次研究由KAIST博士 Park Jumin 作为第一作者参与。研究结果已于上月30日在线发表在血液学领域学术期刊《Leukemia》上。