脑疾病治疗或迎新突破？揭示突触连接“情景调控”原理[读懂科学]

DGIST研究团队全球首次证实Slit-Track蛋白在不同神经回路中的作用差异

在脑疾病治疗方面开启了新的可能性。大邱庆北科学技术院（DGIST）研究团队全球首次揭示，连接脑神经细胞的突触，会根据其在大脑中的位置和所处的微型神经回路环境，通过彼此不同的分子原理被精细调控。由此有望更精确地理解自闭症和精神分裂症等疑难脑疾病，并发展出仅瞄准病变突触的治疗策略，备受关注。

DGIST脑科学系“突触多样性及特异性调控研究团”表示，参与突触形成的Slitrk蛋白并非始终执行同一功能，而是会根据神经回路的语境和周围环境承担不同角色，从而精细调节突触功能，他们已阐明这一分子机制。

人类大脑中约有1000亿个神经元，通过超过100万亿个突触相互连接。只有这些连接被精确建立，记忆、学习和行为才有可能实现，但长期以来，究竟是哪些分子塑造了如此精密的连接，一直未得到明确揭示。

研究团队自2013年以来持续研究作为突触黏附蛋白的Slitrk蛋白家族，本次研究则聚焦于结构上极为相似、因此被认为可能具有相近功能的Slitrk1和Slitrk2。

研究人员利用最前沿的脑科学技术，在小鼠海马中分别敲除Slitrk1和Slitrk2基因，并对突触变化进行精细分析。结果发现，这两种蛋白并非以同样方式发挥作用，而是在海马内不同的微型神经回路中，各自调控不同的兴奋性突触特性。由此表明，蛋白功能并非固定不变，而是会根据其与周围神经回路相互作用的分子环境而发生变化。

尤其是，研究团队确认，在精神分裂症患者中曾被报告的Slitrk2基因变异（V89M），在动物模型中同样会引发特定突触的信号传递异常以及空间记忆下降。此成果被评价为，从实验层面证明了在自闭症、精神分裂症、强迫症等多种脑精神疾病中发现的与突触相关的基因变异，是通过何种路径实际导致脑功能异常。

本次研究成果以“调控兴奋性突触特异性的Slitrk蛋白旁系同源物之回路别分子机制（Paralogs of Slitrk cell adhesion molecules configure excitatory synapse specificity via distinct cellular mechanisms）”为题，于本月18日在线发表在国际学术期刊《PLoS Biology》上。

DGIST脑科学系“突触多样性及特异性调控研究团”教授 Ko Jaewon 表示：“就像同一父母所生的兄弟也各自承担不同角色、具有不同个性一样，脑内蛋白也会根据所处神经回路环境展现出不同的专业分工，以精细方式调节神经回路，本研究提出了这一新的原理”，“本次研究将成为理解仅在特定神经回路中出现问题的脑疾病成因，并发展出只选择性靶向病变突触的精准治疗策略的起点”。

本研究由 DGIST博士 Kim Donguk、Kim Jinhu 和 DGIST研究员 Kim Byeongchan 共同担任第一作者，DGIST教授 Eom Jiwon、韩国脑研究院博士 Lee Gyeju、韩国科学技术院（KAIST）医科科学研究生院教授 Son Changho，以及比利时鲁汶大学教授 Joris de Wit 研究团队共同参与完成。研究获得科学技术信息通信部和韩国研究财团“全球领袖研究项目”等的资助。