“脑卒中动物实验显示：根据小鼠年龄损伤不同”……釜山大学与哈佛联合研究

有望提升动物模型可靠性 推动制定不同年龄段个体化治疗策略

釜山大学韩医学院教授 Jo Suin 研究团队与美国哈佛大学医学院共同研究，首次在全球范围内揭示，在代表性的缺血性脑卒中动物模型——“大脑中动脉闭塞（MCAO）”实验中，依据小鼠的年龄和建模方式不同，脑损伤的表现形式会出现显著差异。

该研究在脑卒中新药开发的临床前阶段，对常用的 MCAO 模型的应用与结果解读提出了新的标准，因此备受关注。研究结果已发表于脑血流领域权威国际学术期刊《JCBFM（Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism）》在线版（6月26日）。

MCAO 是一种通过人为阻断脑血管来模拟脑卒中的动物实验技术，代表性方法有两种：▲Koizumi 方法（KMCAO）和 ▲Zea Longa 方法（LMCAO）。前者通过总颈动脉，后者通过外颈动脉插入丝线以阻断血流。

釜山大学研究团队将这两种模型分别应用于3、6、9、12月龄小鼠，比较分析损伤模式。结果显示，年轻小鼠（3～6月龄）由于血管修复能力较好，血流再通较快，但在这一过程中活性氧过度生成，主要发生“再灌注损伤”；相反，老龄小鼠（9～12月龄）血流再通受到限制，由“缺血本身”引起的损伤更为严重。

这一差异与 KMCAO 和 LMCAO 的结构特性也密切相关。LMCAO 在移除丝线后，血流可以比较自然地恢复，而 KMCAO 因为对总颈动脉进行永久结扎，血流恢复较为受限。

Jo Suin 教授表示：“我们综合了多年来积累的数据，从年龄变量入手分析了 MCAO 模型之间的病理差异”，并强调：“这为弥补临床前阶段药效评估失败的主要原因之一——模型缺乏一致性的问题，奠定了基础。”

实际上，许多脑卒中新药候选物在动物实验中显示出疗效，却在临床试验中失败，其中实验模型标准化问题也一直是重要原因之一。

本研究明确指出，在进行小鼠实验时，需要综合考虑▲建模方式 ▲年龄阶段 ▲再灌注特性等多种因素进行精细设计，尤其有望有助于理解血栓溶解剂等再灌注治疗后出现的不良反应。

本研究由釜山大学 Jo Suin 教授担任通讯作者，韩医学系硕士研究生 Kim Hongrae 和 Kim Hyoeun 担任第一作者及共同作者。美国哈佛大学医学院的 Kim Hyunghwan 教授（共同通讯作者）和 Lim Jiyeon 博士（共同第一作者）也共同参与了研究。

研究团队表示：“下一阶段将深入解析各模型的病理损伤是通过何种分子机制发生，并在此基础上利用韩药资源探索脑卒中治疗机制。”

Koizumi 和 Zea Longa 模型虽然是20世纪80年代以大鼠为对象开发的方式，但近年来随着基因改造小鼠的广泛应用，其使用范围不断扩大。尽管如此，从不同年龄层面对这两种模型进行比较的研究，在全球范围内仍被评价为极为罕见的案例。